ENFERMEDAD  DEL HÍGADO GRASO DE ETIOLOGÍA NO ALCOHÓLICA (EHGNA): ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA (EHNA/NASH)

(Javier Salmerón)

 

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) se refiere a la acumulación de grasa, principalmente triglicéridos, en los hepatocitos. El acumulo es mayor del 5% del peso del hígado en ausencia de un consumo excesivo de alcohol (ingesta de etanol máxima de mujeres <20 gr/día y hombres <40 gr/día). El espectro de patologías que incluye la EHGNA son la esteatosis hepática simple, la esteatosis con inflamación (esteatohepatitis o EHNA o NASH), la cirrosis y, finalmente, el carcinoma hepatocelular.

La esteatohepatitis no alcohólica se define por la presencia de hallazgos histológicos similares a los de la hepatitis alcohólica, con o sin cirrosis, en pacientes que no beben en exceso. Algunos casos de cirrosis criptogenética son debidos a NASH. Por tanto, cuando se excluyen las causas conocidas de cirrosis hepática, el NASH tiene una gran importancia como factor etiológico en el grupo de cirrosis que hasta ahora se consideraban criptogenéticas. En algunos casos, el carcinoma hepatocelular (HCC) es la fase final de esta novedosa enfermedad.

                       

 

 

Epidemiología y etiología

Probablemente la EHGNA es el trastorno hepático más frecuente en el mundo. En los países occidentales, la prevalencia en la población general se estima en un 20-30%. En los pacientes obesos, la prevalencia es del 90-95%. La EHGNA ha sido observada en sujetos de todas las edades, incluyendo niños, donde la prevalencia de la esteatosis es menor que en los adultos (10-15%); no obstante, se incrementa en presencia de obesidad (30-80%). Se presenta con frecuencia en el sexo femenino.

La diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad no solo son dos enfermedades en progresivo aumento, sino que son los principales factores asociados con la EHGNA, por lo que hoy en día se considera a esta enfermedad como la expresión hepática del síndrome metabólico, que es una constelación de factores de riesgo asociados a la obesidad abdominal, entre los que se encuentran la resistencia a la insulina (diabetes mellitus tipo 2), la dislipemia y la hipertensión arterial.

 

Factores etiológicos

Primaria

  • Obesidad (90-100%)
  • Procesos relacionados con el S. metabólico
  • Diabetes mellitus tipo 2 (20-70%)

Secundaria

  • Trastornos metabólicos adquiridos (pérdida de peso intensa, derivación intestinal quirúrgica, nutrición parenteral…)
  • Trastornos metabólicos congénitos (lipodistrofia-lipoatrofia, abetalipoproteinemia)
  • Fármacos (maleato de perhexilina, amiodarona, tomoxifeno, metotrexato, espironolactona, entre otros)
  • Miscelánea (EII, enf. Celíaca)

 

 

Patogenia

La causa primaria de la obesidad es un desequilibrio energético entre las calorías ingeridas en los alimentos y las catabolizadas a lo largo del día. El superávit de energía bioquímica se almacena en forma de lípidos en tejidos especializados. Las causas del incremento de la obesidad en países desarrollados son sociológicas y se resumen en:

  • Cambios      en los hábitos de vida que reducen la energía consumida diariamente
  • Cambios      en el hábitos alimentarios que incrementan la energía aportada por la      dieta

 

Concepto de obesidad

El índice de masa corporal (IMC=BMI) es el método más utilizado para definir la obesidad, debido a su simplicidad. Se calcula dividiendo la masa (en Kg) entre el cuadrado de la altura (en m). El punto de corte para definir la obesidad en adultos es un IMC > 30 Kg/m2: se asocia a un incremento en el riesgo de enfermedades hepáticas, cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2. En general se considera:

  • Delgado, IMC<25 Kg/m2
  • Sobrepeso,      IMC entre 25-30 Kg/m2
  • Obesidad,      IMC  >30 Kg/m2
  • Obesidad      mórbida, IMC >40 Kg/m2

 

Una pregunta importante sería: ¿cuál es la capacidad del tejido adiposo subcutáneo (insulin sensible) para captar lípidos plasmáticos y almacenar energía?

  • Si el tejido es insulín sensible, se produce una acumulación preferencial de      energía en grasa periférica y gluteo/femoral. Es la obesidad ginoide      (tipo pera): la obesidad comienza de cintura hacia abajo, es decir, obesidad      de la parte inferior del cuerpo.      Es estos casos, el perfil metabólico      es normal.  Este tipo se      puede llamar obesidad buena,      porque las complicaciones son menores. Aparece sobre todo en mujeres      obesas premenopáusicas. Se sabe que las complicaciones de la obesidad      dependen más de la distribución de la grasa que del exceso de grasa.
  • Por el contrario, si la grasa no es sensible a la acción de la insulina (RI), obesidad      tipo androide (tipo      manzana), produce un depósito preferencial de grasa en las vísceras, originando una      alteración metabólica grave. Es la llamada obesidad mala, se presenta en los pacientes con diabetes y      signos de enfermedad cardiovascular.
  • No obstante, la acumulación de grasa en      el tejido subcutáneo no es ilimitada, si se sobrepasa ese límite, esa      expansión, la grasa se acumula en las vísceras: epiplon, hígado, etc. Con      respecto al hepatocito, se puede      afirmar que un depósito preferencial de triglicéridos es beneficioso para      el hepatocito, mientras que el acumulo de ac. grasos libres condiciona los fenómenos de      lipotoxicidad.

 

 

La patogenia exacta de la EHGNA es aún desconocida, pero se acepta que está asociada con la resistencia a la insulina (RI), como lo explica la teoría del  “doble impacto”, no se ha probado de una manera fehaciente.

  • La RI se puede calcular por el índice HOMA ≥ 3,8 (3,9 en mujeres y      3,5 en hombres es compatible con RI). El índice HOMA (Homeostasis Model Assessment),      se calcula según la fórmula de Matthews: insulina (uU/ml) x glucosa      (mmol/l) / 22,5.

Teoría del doble impacto

  • En el primer impacto, se      observa una disminución en la capacidad celular de responder a la acción      de la insulina (RI), asociada a la      obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Definición de RI: disminución de      la acción de la insulina en el metabolismo de la glucosa (hiperinsulinemia      compensatoria). Esta RI origina:
    • Una disminución de la       llegada de la glucosa al músculo       esquelético.
  • En el tejido adiposo favorece la lipolísis y la liberación de ácidos grasos libres (AGL) al hígado. La RI en el tejido graso (unida a las dietas hipercalóricas habituales), potencia la activación de la lipasa sensible a hormona (HSL) y la liberación al torrente sanguíneo de ácidos grasos libres.
  • Habitualmente, la insulina actúa en el hígado suprimiendo la producción de glucosa. Por el contrario, cuando hay una RI se incrementa la producción de glucosa (aumenta la gluconeogénesis) y se eleva la glucemia. Además en el hígado se aumenta la captación de los AGL, altera el transporte de triglicéridos como VLDL e inhibe su β- oxidación. Estas alteraciones en el metabolismo de las grasas son la base de la aparición de esteatosis hepática.

 

Explicación de la figura. En obesos con EHGNA se liberan ac. grasos de cadena libre de la grasa subcutánea y en menor cantidad de la visceral. Estos AGL=FFA llegan al hígado y tejido musculo-esquelético. En el hígado también se pueden formar AGL mediante lipogénesis de novo (DNL, es una fuente importante). Los AGL se oxidan. La grasa intrahepática puede ser el resultado de un (1) incremento en el hígado de AGL, (2) disminución de la oxidación lipídica y (3), disminución de la secreción de VLDL. Todo lo anterior condiciona la esteatosis hepática. El hígado es la mayor fuente de triglicéridos (VLDL).

  • El “segundo      impacto” se produce como consecuencia de la situación de estrés oxidativo en las células      hepáticas. La sobrecarga hepática de ácidos grasos genera radicales      libres de oxígeno en la cadena mitocondrial, tales como el radical      superóxido (O2‾), el peróxido de hidrógeno (H2O2)      y el radical hidroxilo (OH‾), que actúan sobre los ácidos grasos de las      membranas celulares produciendo la llamada “peroxidación lipídica”. La      consecuencia es la inflamación hepática, que a su vez libera más estrés      oxidativo y culmina en el NASH.

Clínica y diagnóstico

El diagnóstico requiere la biopsia hepática (Gold Estándar) y la exclusión del abuso del alcohol, es conveniente que los familiares confirmen que el paciente no bebe. No obstante, la biopsia se realiza en algunos casos. Además, aumento de transaminasas y S. metabólico. Exclusión de otras enfermedades (virales…).

·         Habitualmente cursa de forma asintomática (50%-75%) y solo destaca una hepatomegalia (50-80%) en la exploración.

·         La forma sintomática (30-40%) es infrecuente, el paciente presenta molestias en hipocondrio derecho (hepatomegalia) y astenia.

 

 

Datos de laboratorio

·         EHGNA. Aproximadamente el 80% de los pacientes tienen las transaminasas normales. Habitualmente, menos de 4 veces el valor normal, en raras ocasiones supera las 10 veces el límite superior de la normalidad. El grado de elevación de transaminasas no se correlaciona con la severidad de la esteatosis o fibrosis. A diferencia de la hepatopatía alcohólica, la relación ALT/AST > 1 está presente en el 85-90% de los casos. También es frecuente la elevación de la GGT y fosfatasa alcalina. La bilirrubina y la albúmina suelen permanecer normales hasta etapas avanzadas de la hepatopatía.

  • En los      casos de NASH y cirrosis las alteraciones pueden ser más llamativas.
  • La      prueba de FibroTest se ha      validado en la esteatohepatitis (sensibilidad de 33% y especificidad de      94%). Parámetros: bilirrubina total, GGT, α2-macroglobulina, apolipoproteína      A1, haptoglobina y ALT. Por el momento no se está utilizando.

 

Biopsia hepática. Inicialmente aparece la esteatosis hepática, que se demuestra por el acumulo de grasa en los hepatocitos, habitualmente es macrovesicular. El NASH se caracteriza por cambios necroinflamatorios y/o fibrosis con esteatosis; además degeneración balonizante, hialina de Mallory y fibrosis perivenular. En los casos más avanzados evolucionará a la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. La biopsia se reserva para los casos de aumento persistente de transaminasas.

 

                                               

    

    

A

    

    

                          

    

    

C

    

    

                          

    

    

D

    

    

                          

    

    

F

    

    

                          

    

    

E

    

    

                          

    

    

B

    

    

  

 

Figuras. Hepatocitos con esteatosis macrovesicular (A y B) y multivesicular macro/micro (B). Hepatocitos balonizados muy grandes con inclusiones hialinas eosinófilas (C) o verdes (D) correspondientes a hialina de Mallory , las cuales reaccionan frente a Acs anti-p62 (E y F).

 

 

 

 

 

Métodos de imagen

  • La ecografía es el método más extendido. En la esteatosis el parénquima hepático es hiperecogénico (“hígado brillante“). La sensibilidad varía entre 60% y 94% y la especifidad del 90%. La obesidad y la interposición del gas dificultan la exploración.

 

  • La resonancia magnética (RMN) es quizás el mejor método para evaluar la esteatosis. Esta técnica no diferencia el NASH de la esteatosis.

 

  • Elastografía de transición (FibroScan®). Es un método no invasivo que evalúa la rigidez hepática de una manera indolora y reproducible. Es bastante precisa para evaluar la fibrosis aumentada y presencia de cirrosis (>F3), y para esteatosis simple (F1). En cambio, la situaciones  intermedias no las discrimina adecuadamente. El FibroScan también es poco fiable en las personas obesas, en presencia de ascitis y con espacios intercostales estrechos, debido a razones técnicas.

 

 

Evolución

Los estudios longitudinales han demostrado que la resolución espontánea es un hecho excepcional. En muchos pacientes se comporta como una enfermedad benigna, sin embargo, puede progresar lentamente a la cirrosis y terminar en un HCC.

 

Tratamiento

No existe un tratamiento adecuado para la EHGNA. Las medidas terapéuticas iniciales son:

Primera línea

·         Cambios nutricionales (reducción de la grasa, restricción calórica)

·         Reducción del peso

·         Abandono del consumo de tabaco y alcohol

·         Aumento de la actividad física

  • Control de la glucemia, sobre todo en      los diabéticos

Con estas medidas se reducen la mayoría de los factores de riesgo para desarrollar el síndrome metabólico, por lo que son de gran importancia para reducir el riesgo cardiovascular y la progresión a diabetes tipo 2.

En segunda línea estarían las medidas farmacológicas dirigidas a reducir el peso y la resistencia a la insulina:

  • Orlistat, inhibidor reversible de la lipasa      gástrica y pancreática, reduce la absorción de grasa en un 20%. Actúa a      nivel de la luz intestinal bloqueando la lipasa intestinal lo que produce      una malabsorción de las grasas. Efectos adversos: diarrea e hinchazón.
  • La      cirugía está reservada      para los obesos mórbidos. La      cirugía bariátrica consiste       básicamente en la reducción de la capacidad gástrica para originar      una saciedad precoz. Una técnica auxiliar es el balón intragástrico que se coloca por endoscopia, se ha usado      como puente a la cirugía. Al retirar el balón desaparece el efecto y el      paciente recupera el apetito.
  • Se ha intentado mejorar la RI con metformina; en un metaanálsis se      demostró que mejoraba la histología, pero las guías de tratamiento      actuales no recomiendan su uso. También las tiazolidindionas producen un efecto potenciador de la      insulina: la pioglitazona parece      más segura que la rosiglitazona.      Aunque no se conoce bien su mecanismo, se ha sugerido que disminuyen el      aporte de AGL al hígado, mejoran el acumulo de grasa visceral, en parte      aumentando la grasa subcutánea. En      general, parece que los fármacos que mejorar la RI influyen poco en la      evolución de la EHGNA.
  • Teóricamente, los antioxidantes      naturales como la vitamina E, pueden disminuir el daño hepático mediado      por radicales libres. Se piensa que pueda tener una acción favorable,      aunque los estudios se centran en la vitamina E asociada a otros fármacos      como atorvastatina o pioglitazona. La dosis de vit. E no se debe aumentar      porque se asociado a aumento de la mortalidad, no pasar 12 mg/ día o 17,88      UI/día.
  • Silibinina.      Se ha demostrado que      actúa como un potente agente antioxidante, debido a su importante      capacidad de reducción de la producción de radicales libres. También puede      reducir la fibrosis hepática. En la actualidad hay un fármaco (Legasil®) que mezcla la silibinina      con la vit. E, pero no tiene ensayos clínicos que demuestren su      efectividad. La dosis de vit. E es de 36 mg, que es una dosis alta.

 

Tercera línea. Estarían las medidas farmacológicas específicas destinadas a mejorar cada uno de los componentes del síndrome metabólico (dislipemia, hipertensión -inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina/IECA, diabetes mellitus, estado procoagulante). Finalmente, cuando estén presentes las manifestaciones clínicas de la arteriosclerosis debería instaurarse las medidas terapéuticas adecuadas.

 

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