HEPATITIS FULMINANTE

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE

(Javier Salmerón)

 

 

 

La insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) o fallo hepático fulminante es un síndrome potencialmente reversible, que aparece en una persona previamente sana después de una necrosis hepática masiva, y origina una grave afectación de la función del hígado con encefalopatía hepática (EH) y fallo multiorgánico. Dependiendo del intervalo entre la aparición del primer síntoma (la ictericia) y la detección de la EH se ha dividido en:

  • Insuficiencia      hepática fulminante, si la EH aparece en las dos primeras semanas
  • Insuficiencia      hepáticas subfulminante si lo hace entre la 2 semanas y 8-12 semanas

Recientemente, se dividen en:

  • Hiperagudos,      si el intervalo entre los síntomas y la encefalopatía es menor de 7 días      (una semana)
  • Agudos,      si es entre 8 y 28 días (una semana y un mes)
  • Subagudos      entre 29 y 72 días

 

A pesar de estas diferencias los cuadros de IHAG tienen un dato en común y es una alta mortalidad, alrededor del 80%, excepto los casos que son trasplantados. En resumen, los criterios de IHAG son:

  • Hígado      previamente sano
  • Un curso      inferior a las 12 semanas
  • Presencia      de EH y de una protrombina <40%, como expresión de una insuficiencia      hepática grave

En el concepto de IHAG se asume la no existencia de enfermedad hepática previa, es decir, en los casos de evolución favorable el hígado se tiene que restablecer de una forma completa. No obstante, esta definición tiene algunas excepciones como la IHAG en la enfermedad de Wilson, en donde existe un trastorno metabólico desde la infancia, y los alcohólicos con una afectación hepática previa, que pueden evolucionar a IHAG después de una dosis de paracetamol inferior a los 8 g al día.

 

Epidemiología

Aproximadamente el 1% de las hepatitis agudas evolucionan hacia formas graves. Se estima que en USA aparecen 2.000 casos de IHAG por año, representa el 0,1% de todas las muertes y el 6% de las muertes relacionadas con las enfermedades hepáticas. Entre 1983 y 1989 se declararon en USA 169.666 casos de hepatitis virales, de las cuales el 0,9% fueron fatales. La mortalidad fue más baja cuando estaba implicado el VHA (0,4%), intermedia para el VHB (1,2%) y mayor para la noA-noB (2,5%). También la mortalidad se relacionaba con la edad, siendo mayor en personas de más de 50 años.

 

ETIOLOGIA

La IHAG está causada por una variedad de virus, fármacos, toxinas y una miscelánea de enfermedades. Entre todas las causas destaca por su frecuencia la etiología viral, sobre todo el VHB. Hay un grupo de virus como el Epstein-Barr, CMV, adenovirus y herpes simple que su presentación es casi anecdótica. Le sigue en importancia los fármacos y toxinas, en especial la intoxicación con paracetamol. Por último, el grupo de miscelánea es el más diverso y menos frecuente. Aunque se han identificado múltiples causas de IHAG, todavía existe un número significativo de casos en los que no es posible demostrar un agente etiológico claro.

 

Virus

  • VHB. La etiología viral es muy importante      (75%), el VHB representa entre el 30 y 60% de todos los casos. Se calcula      que el 1% de las hepatitis aguda B pueden evolucionar a IHAG. La mayor      parte de los pacientes son adultos jóvenes, frecuentemente drogadictos,      también aparece en los contactos sexuales. La coinfección VHB más delta      representa el 3% y generalmente aparece en drogadictos. La coinfección      aumenta el riesgo de que la infección B siga una evolución fulminante.
  • El VHC puede estar implicado, pero es      poco frecuente. No obstante, su participación es un hecho indudable y se han      comunicado casos bien documentados. En los primeros días se detecta el      ARN-VHC y más tarde el anti-VHC.
  • El VHA representa el 2-6% de la IHAG.      Alrededor del 0,01% de los casos de hepatitis aguda A pueden evolucionar      hacia una IHAG.
  • La hepatitis aguda E se asocia con una      alta incidencia de IHAG, especialmente durante el tercer trimestre de      embarazo. La hepatitis aguda E y su forma fulminante aparece sobre todo en      los países con alta endemia como la India, sudeste Asiático y América      Latina. En los países no endémicos su participación es excepcional, aunque      cada vez está aumentando más en nuestro entorno.
  • Un      30-40% de los pacientes con IHAG de posible etiología viral tienen negativos todos los marcadores      virales. Los miembros de la familia de los virus herpes han sido      implicados en la etiología de la IHAG. El virus de Epstein-Barr se ha      asociado a cuadros de IHAG en niños con enfermedad linfoproliferativa      ligada al cromosoma X, inmunodeficientes y en casos esporádicos. También,      en casos aislados, se ha descrito una infección por citomegalovirus o por      el virus varicela-zoster.

 

Fármacos y tóxicos   

Muchos medicamentos originan una IHAG (15%), algunas veces el paciente no los reconoce o no los recuerda y se diagnostican de causa criptogenética. Los fármacos que producen necrosis celular o esteatosis microvesicular son los que habitualmente originan una IHAG. En cambio, es muy raro que los fármacos que inducen colestasis presenten esta complicación. Si no se retira el fármaco responsable a tiempo la gravedad del cuadro se intensifica. La lesión hepática puede estar relacionada con la dosis o bien ser una reacción idiosincrásica. Los fármacos implicados con más frecuencia son los paracetamol (acetaminofén), isoniacida antidepresivos, AINEs y halotano (antes ya no se usa como anestésico) y derivados. Los antituberculosos, sobre todo la asociación de isoniacida más rifampicina, son una causa de IHAG más habitual de lo esperada, en un estudio representó el 5% de todos los factores etiológicos.

  • La      intoxicación con paracetamol con      fines suicidas es la etiología más frecuentes de IHAG en Inglaterra. Es un      analgésico no opioide de uso generalizado. Cuando la dosis excede a la      capacidad de glucoronoconjugación, más de 10 g al día o con dosis de 4-8 g      al día pero en situaciones de hiperactividad microsomal, como es el      consumo de alcohol o la utilización de fármacos inductores enzimáticos      (fenobarbital o fenitoína), se produce una necrosis hepática con el riesgo      de IHAG. El paracetamol en dosis terapeúticas, inferior a los 4 g/día, es      conjugado con ácido glucorónico y sulfato en el hígado, sólo una pequeña      cantidad es metabolizada en el citocromo P-450 en un metabolito tóxico el      N-acetil-p-benzoquinoneimina, que es inactivado por el glutatión hepático.      Si se supera la capacidad del glutatión intracelular se acumula este      producto que es tóxico para la célula hepática.
  • De      entre todas las especies de setas      tóxicas, la amanita phalloides es la responsable del 90% de las      intoxicaciones con resultado fatal. Tiene dos toxinas termoestables que no      se destruyen durante la cocción: la faloidina y amanitina. Esta última      tiene una especial avidez por los tejidos con una elevada síntesis      proteica, como el hígado y riñón. En el hígado produce una frecuentemente      una necrosis hepática masiva. También las hierbas supuestamente medicinales que se expenden sin receta      son origen de cuadros de hepatitis fulminante. La cocaína puede originar un cuadro de isquemia hepática      secundaria a hipotensión inducida por un vasoespasmo coronario con fallo      cardiaco congestivo.

 

                       

En este artículo de J.Hepatol (W. Bernal, et al J. Hepatology 2013; 59: 74-80) se observa como en Inglaterra la incidencia de la intoxicación por paracetamol va disminuyendo desde que no se dispensa libremente en las farmacias. También las hepatitis virales.

 

Miscelánea

Se presentan en el 10% de los casos de IHAG. La necrosis isquémica es otro factor etiológico, se produce por una reducción aguda del flujo sanguíneo, casi la totalidad son pacientes con una insuficiencia cardiaca, una arritmia grave o un infarto de miocardio.

  • La      IHAG secundaria al Budd-Chiari      es poco frecuente y habitualmente fatal.
  • El      embarazo ocasionalmente está relacionado con alteraciones hepáticas y más      raro con IHAG. La esteatosis aguda      del embarazo tiene una incidencia de 1/13.328 embarazos, con una      mortalidad fetal del 23% y materna del 18%. Aparece un cuadro de ictericia      a los 7-14 días del inicio del cuadro y más tarde se presenta la      encefalopatía y las complicaciones extrahepáticas. También el HELLP (hemólisis, alteración de las      pruebas hepáticas y disminución de plaquetas).
  • En la      IHAG hay que investigar enfermedades      malignas asociadas, sobre todo adenocarcinoma de mama, gástrico,      linfoma, melanoma y leucemia. La mayoría de las veces el diagnóstico es      fácil porque se conoce el tumor de origen, sin embargo, es posible que la      primera manifestación del proceso neoplásico sea un cuadro de IHAG.      Además, si las metástasis son pequeñas y difusas, el patrón ecográfico es      aparentemente homogéneo.
  • En el      transcurso de un golpe de calor      se puede producir una necrosis hepática por lesión térmica directa, o por      isquemia debida a los trastornos circulatorios.
  • La      IHAG aparece como primera manifestación de un Wilson o bien después de interrumpir bruscamente la      D-penicilamina, el pronóstico es fatal.
  • El      síndrome de Reye se presenta      frecuentemente en niños, después de infecciones víricas o ingesta de      salicilatos; la lesión hepática se caracteriza por una esteatosis      microvesicular.

 

 

CLÍNICA Y COMPLICACIONES

La IHAG se caracteriza clínicamente por la presencia de EH acompañada de síntomas directos de lesión hepatocelular, especialmente ictericia y trastornos de la coagulación. Sin embargo, es posible que aparezcan manifestaciones que en principio no están relacionadas con el fracaso hepático agudo, ya que afectan a otros órganos y sistemas. En ocasiones se convierten en protagonistas del cuadro clínico, siendo causa directa de la mala evolución de los pacientes. De hecho, la IHAG se suele comportar como un fallo multiorgánico. Estas manifestaciones clínicas son comunes a  todas las etiologías, aunque pueden existir matices diferenciales, como los pródromos específicos de la hepatitis vírica y los antecedentes de ingesta o inhalación de tóxicos o fármacos.

 

Encefalopatía hepática. Constituye el signo clínico más importante para el diagnóstico de IHAG. Su aparición puede ser muy precoz, en ocasiones antes de cualquier otro signo de enfermedad hepática o durante la evolución de una hepatopatía aguda  aparentemente banal. Se distinguen dos formas clínicas dependiendo del comienzo de la encefalopatía, fulminante y subfulminante. Esta distinción tiene interés pronóstico, claramente peor en los casos subfulminantes.

 

Ictericia. Es un signo precoz y rapidamente progresivo, se pueden alcanzar cifras de hiperbilirrubinemia superiores a los 25 mg/dl, a expensas de  ambas fracciones, pero  aumentando con mayor intensidad la conjugada. Las cifras de transaminasas están siempre elevadas,  aunque en cuantía variable, siendo frecuente un incremento mayor de 50 veces el limite superior de la normalidad ,sobre todo en los pacientes con curso fulminante. En cambio, valores inferiores a 30 veces aparecen en la forma subfulminante y cuando la lesión no consiste en necrosis sino en cambios adiposos.

 

Tamaño del hígado. Es frecuente que a lo largo del cuadro se observe una reducción progresiva del tamaño del hígado, hasta llegar incluso a la desaparición de la matidez hepática, signo que implica habitualmente mal pronóstico. El hallazgo, por el contrario, de una hepatomegalia franca y dolorosa , es un dato muy sugestivo de sindrome de Budd-Chiari.

 

Alteraciones de la coagulación. El hígado desempeña un papel importante en la hemostasia, ya que es el lugar de síntesis de muchos factores de la coagulación, como la protombina, los factores V, VII, IX y X, el fibrinógeno, la antitrombina III y los factores fibrinolíticos. Es por ello que en la IHAG existe invariablemente una alteración de la coagulación. Se alargan tanto el tiempo parcial de tromboplastina como el de protombina, teniendo este último una buena correlación con la gravedad del proceso. También aumenta el INR. Las hemorragias aparecen cuando el déficit de los factores de la coagulación es menor del 50% de las cifras normales, con una tasa de protrombina inferior al 20%. Su localización es variada (encías, mucosa nasal, punto de implantación de agujas, catéteres, piel…), aunque las más importantes por su frecuencia y gravedad son las hemorragias gastrointestinales e intracraneales. La cifra de plaquetas se encuentra a menudo por debajo de 100.000 /mm3, sobre todo durante las fases avanzadas de la encefalopatía.

 

Infecciones. Son habituales y una de las causas de muerte en la IHAG. En un estudio prospectivo se demostró una incidencia de infección en el 90% de los casos. Las infecciones más frecuentes son las bacterianas (sepsis, urinarias y neumonías) y los gérmenes los gram negativos y cocos gram positivos. También se observa en un tercio de los pacientes infecciones fúngicas. Los signos clásicos de infección se hallan ausentes en el 30% de los casos. La peritonitis bacteriana espontánea es frecuente en estos pacientes. Las infecciones son tan frecuentes que está indicado administrar antibióticos de forma profiláctica, con ello se consigue una mayor supervivencia y disminuir la mortalidad y la estancia hospitalaria.

 

Edema cerebral. Es una complicación muy frecuente, en el 80% de las autopsias se observa edema cerebral, siendo la hipertensión endocraneal la responsable directa del fallecimiento de más de la cuarta parte de los casos. No se conoce con certeza la patogenia del edema cerebral. El diagnóstico clínico se basa en los signos clásicos de hipertensión intracraneal: aumento del tono muscular; posturas de descerebración espontáneas o tras estímulos nociceptivos; episodios de hiperventilación seguidos de respiración irregular; cambios en el tamaño y en la reactividad pupilar uni o bilateral, llegando a apnea con midriasis bilateral arreactiva; ausencia de reflejos oculocefálicos y oculovestibulares e hipertensión arterial e hipertermia. El uso de sensores de presión intracraneal (PIC) se ha generalizado en aquellas situaciones que cursan con edema cerebral, constituyendo un instrumento útil para valorar incrementos subclínicos de PIC y así poder tratarlos precozmente. Se ha comprobado que el uso monitorizado de la PIC es de gran eficacia para la prevención de la herniación cerebral secundaria al edema, así como para la selección de pacientes tributarios del trasplante hepático.

 

Alteraciones cardiovasculares. En la IHAG se producen cambios hemodinámicos sistémicos, los cuales incluyen un estado circulatorio hiperdinámico con  gasto cardiaco elevado y resistencias vasculares sistémicas bajas, situación parecida a la que encontramos en la enfermedad crónica del hígado. La tensión arterial suele ser normal, aunque en fases avanzadas puede existir hipotensión arterial, que no es atribuible a la  hipovolemia sino a una mayor vasodilatación periférica. A veces, en caso de hipertensión endocraneal se observan crisis hipertensivas. Las arritmias cardiacas se presentan en el 90% de los sujetos con encefalopatía grado IV. La taquicardia sinusal es la más frecuente, aunque también se detectan bradicardias, bloqueos cardiacos o ritmos ectópicos. Además se han descrito alteraciones inespecíficas del espacio ST y de la onda T.

 

Alteraciones renales. Aparecen en el 75% de los casos y son un signo de mal pronóstico. Se describen dos tipos: la necrosis tubular aguda y la  insuficiencia renal funcional. La necrosis tubular aguda coincide con las alteraciones hemodinámicas: hipotensión, sepsis o tras la administración de fármacos hepatotóxicos. La insuficiencia renal funcional es similar al síndrome hepatorenal observado en la cirrosis hepática. Es necesario tener en cuenta que en la insuficiencia hepática aguda grave la determinación de urea plasmática no resulta útil para valorar la función renal, dado que existe una disminución de su síntesis hepática. Por tanto, para valorar la función renal se estudiará la creatinina plasmática o su aclaramiento.

 

Alteraciones pulmonares. El edema pulmonar aparece en el 37% de los pacientes con IHAG. Éste puede ser de origen yatrogénico y por sobredosificación de fluidoterapia,  aunque en otros casos son edemas no cardigénicos de origen multifactorial: endotoxemia, alteraciones de la microcirculación pulmonar o infecciones locales.  También es posible que aparezcan cuadros de atelectasias pulmonares, neumonías por aspiración y distrés respiratorio del adulto. Todo ellos condiciona la existencia de hipocapnia, alcalosis respiratoria e hipoxemia, situaciones que agravan el coma hepático. La hiperventilación es frecuente en la IHAG.

 

Alteraciones metabólicas. La hipoglucemia es una complicación habitual debida tanto a la disminución de las reservas de glucogéno como al descenso del catabolismo de la insulina. Con frecuencia se observa la presencia de hipocaliemia, a  veces grave, producida por un aporte inadecuado o por un aumento de las perdidas. La hiponatremia dilucional con aumento del sodio total (situación parecida a la ascitis) y disminución de la excreción de agua libre agrava el pronóstico. Aparecen  alteraciones complejas del equilibrio ácido-base, la alcalosis respiratoria es el trastornos más frecuente, que está acentuado por la alcalosis metabólica secundaria a los vómitos, aspiración gástrica, tratamiento con bicarbonato, hipopotasemia e hipovolemia. Por otra parte, hay  situaciones que producen acidosis respiratoria a las que se suma una acidosis metabólica por aumento de ácido láctico debido a la necrosis hepática, a la hipoxemia o la hipotensión.

 

Afectación pancreática. En una tercera parte de los pacientes se detecta elevación de isoenzima P3 de la amilasa y lípasa pancreática. Esta afectación pancréatica  condiciona  un incremento de las anormalidades hidroelectrolíticas y acentúa las situaciones de hipotensión.

Hipertensión portal. La hipertensión portal es un hallazgo constante, la necrosis hepática masiva origina un colapso reticulínico con distorsión del entramado vascular. Éste probablemente es el principal factor en la génesis de la ascitis, que aparece en el 50% de los pacientes afectos, sobre todo en aquellos con insuficiencia hepática de curso subfulminante.

 

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de IHAG se fundamenta en los criterios clásicos que definen a esta entidad:

  • Ausencia      de enfermedad hepática previa
  • Tasa      de actividad de protrombina inferior al 40%
  • Lesión      potencialmente reversible que conduce al desarrollo de EH en un período      inferior a la 12 semana, a partir de la aparición de los primeros síntomas

Sin embargo, en ocasiones es difícil asegurar con certeza que un paciente reúne criterios de IHAG, como puede suceder en hepatopatías bien compensadas, sin manifestaciones clínicas que sugieran a priori un daño hepático. En estos casos es preciso obtener una muestra de tejido hepático por vía transyugular en la fase aguda para poder descartar con seguridad una lesión previa. Recientemente se ha sugerido que una enfermedad hepática previa asintomática no debería ser un criterio de exclusión de IHAG, como en pacientes con enfermedad de Wilson asintomáticos o con hepatitis autoinmune que debutan con un fallo hepático fulminante, o en portadores del VHB con lesiones mínimas que sufren sobreinfección por VHD.

Con frecuencia los pacientes con IHAG presentan manifestaciones aparentemente no relacionadas con el fracaso agudo en sí mismo, que afectan a otros órganos y sistemas y que en ocasiones se convierten en los protagonistas del cuadro clínico, por ello el proceso diagnóstico de esta entidad debe realizarse a tres niveles: diagnóstico etiológico, diagnóstico de las complicaciones y diagnóstico de certeza.

 

Diagnóstico etiológico

Anamnesis. Ante todo paciente con un cuadro de  hepatitis aguda grave es necesario determinar el tiempo de protrombina antes de  remitirlo a su domicilio. Si es inferior al 40% o presenta alguna alteración en el nivel de conciencia debe ser ingresado y proceder a realizar una anamnesis detallada que nos oriente sobre la etiología del cuadro, ya que el diagnóstico etiológico tiene importantes implicaciones pronóstico-terapéuticas. Por ello se debe interrogar al paciente o a los familiares sobre ingesta de fármacos en las 2-4 semanas previas, consumo de productos de herbolario, uso de cocaína o drogas de diseño (éxtasis), inhalación profesional o accidental de hidrocarburos halogenados, ingesta de setas, viajes a áreas donde el VHA y VHE son endémicos y uso de drogas por vía parenteral. En pacientes con alteración del nivel de conciencia en los que no es posible realizar un adecuado interrogatorio, se harán determinaciones de paracetamol en suero y amanitinas en orina. También es de utilidad la determinación, sobre todo en pacientes menores de 30 años, de ceruloplasmina, cobre en orina, inmunoglobulinas y autoanticuerpos, para el despistaje de pacientes con enfermedad de Wilson o hepatitis autoinmune que debutan con un cuadro de IHAG.

 

Datos de laboratorio. En los casos que la anamnesis sugiere causa viral el diagnóstico etiológico se realiza mediante los marcadores específicos para cada virus: IgM anti-HA, IgM anticore-HB, IgM anti-HD, IgM anti-HE y anti-VHC. Si son negativos, virus de Epstein-Barr, varicela-zoster, citomegalovirus y adenovirus. En muchos pacientes la investigación serológica es negativa, no existiendo evidencia de otros factores causales de IHAG. Estas formas indeterminadas o criptogenéticas tienen un comportamiento similar al de las IHAG de causa viral, en cuanto al intervalo ictericia-encefalopatía y factores de riesgo.

 

Exploración clínica. En algunos casos nos orienta sobre la etiología del proceso. También tiene utilidad pronóstica y a veces sugiere la existencia de una lesión hepática previa (hepatoesplenomegalia, estigmas de hepatopatía crónica). La valoración del tamaño del hígado por percusión o por ultrasonografía se debe realizar diariamente en pacientes con IHAG, la desaparición progresiva de la matidez hepática es un signo de mal pronóstico. La atrofia hepática y la aparición de ascitis es más frecuente en pacientes con intervalo ictericia-encefalopatía prolongado (curso subfulminante). Ante la presencia de una hepatomegalia importante se debe investigar un síndrome de Budd-Chiari agudo o insuficiencia cardíaca congestiva. La EH es el síntoma capital de la IHAG, puede preceder a la aparición de la ictericia y adoptar un comienzo insidioso, no siendo raro que debute en pacientes jóvenes con un cuadro de agitación psicomotriz y convulsiones, a diferencia de la EH del cirrótico. Las alteraciones del EEG pueden aparecer antes del comienzo de los síntomas.

 

Diagnóstico de las complicaciones

Se debe intensificar las medidas destinadas a la detección precoz de las complicaciones de la IHAG, para mejorar tanto la aplicabilidad del trasplante como para optimizar los resultados del mismo.

Edema cerebral. Clínicamente se debe sospechar su presencia en pacientes con respiración irregular, aumento del tono muscular, posturas de descerebración y pupilas midriáticas bilaterales. Para diagnosticar pequeños aumentos PIC se debe proceder a la colocación de un sensor epidural. La TAC craneal no es útil para valorar la presencia de edema cerebral, sólo es recomendable ante la sospecha de hemorragia intracraneal favorecida por la coagulopatía de base.

Infecciones. La infección fúngica no es anecdótica, pudiendo aparecer en el 40% de los enfermos en los primeros días de hospitalización. En pacientes con IHAG la sospecha clínica de infección es siempre baja, pues el paciente puede estar afebril o faltar la leucocitosis y sólo manifestarse por un empeoramiento de la EH o por la aparición rápida de insuficiencia renal. Por ello se recomienda la realización periódica de hemocultivos, urocultivos, cultivos de punta de catéter y extremar las medidas de asepsia en las manipulaciones instrumentales.  

Insuficiencia renal. En más de la mitad de los casos es de origen funcional, siendo el resto secundaria a necrosis tubular por hiperbilirrubinemia o por los agentes tóxicos causantes de la IHAG. Con frecuencia el diagnóstico de la misma es subestimado, pues la concentración plasmática de urea no es un buen parámetro de insuficiencia renal en la IHAG, ya que la síntesis hepática de urea está dificultada por la insuficiencia hepática, además la hiperbilirrubinemia es una causa de descenso artefactual de los niveles de creatinina.

Otras complicaciones. Para el diagnóstico de las mismas es necesario monitorizar los valores de glucosa plasmática, ionograma sérico y urinario, pruebas de coagulación gasometría, realización de radiografías seriadas de tórax y ECG. Es importante el diagnóstico precoz de la hipoglucemia, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, circulación hiperdinámica, coagulación intravascular diseminada y edema no cardiogénico de pulmón, ya que se puede mejorar el pronóstico de estas complicaciones.

 

Diagnóstico de certeza

El diagnóstico de hepatitis fulminante exige la exclusión de pacientes con hepatopatía previa y otras enfermedades agudas que cursan con ictericia, con mayor o menor grado de alteración del nivel de conciencia y con una coagulopatía por consumo. La ecografía abdominal es obligada y la TAC abdominal recomendable. También la TAC cerebral para descartar sangrado intracraneal. Por último, la biopsia hepática no es necesaria excepto en caso determinados, siempre por vía transyugular.

 

PRONÓSTICO

No existe ningún dato bioquímico o clínico que por sí mismo permita predecir en un sujeto dado el desenlace fatal o la recuperación espontánea de la enfermedad, este hecho condiciona la selección de pacientes candidatos al trasplante ortotópico hepático (TOH). Sin embargo, en base  a estudios de grandes series y análisis multivariado de los datos podemos definir una serie de variables con significación pronostica, como son los parámetros estáticos y dinámicos.

 

Parámetros estáticos

  • Edad. Desde hace años se conoce que la mortalidad      de la IHAG está incrementada en pacientes con edades extremas, siendo la      recuperación espontánea más frecuente en sujetos con edades comprendidas      entre 11 y 40 años.
  • Etiología. Tienen un pronóstico desfavorable los casos de IHAG por fármacos que      provocan toxicidad por hipersensibilidad      o idiosincrasia. Mientras que los casos secundarios a sobredosificación de paracetamol o      infección por virus de la hepatitis A suelen tener una supervivencia      cercana al 50%. El resto de las etiologías ocuparían una posición      intermedia, si bien la IHAG debida a infección delta suele ser más benigna      que la del VHB aislado.

 

Parámetros dinámicos

Intervalo ictericia-encefalopatía. El tiempo que transcurre desde la aparición de la ictericia hasta el comienzo de la EH es un importante factor pronóstico. El pronóstico es mejor en casos de IHAG de curso hiperagudo o agudo, que en aquellos de curso subagudo.

Grado de encefalopatía. Los pacientes con grado I y II tienen una supervivencia del 60-70%, los de grado III alrededor de un 40% y los de grado IV inferior al 20%.

Parámetros de laboratorio. Las cifras de bilirrubina sérica guardan una estrecha correlación con la supervivencia, cifras mayores de 18 mg/dl (300 mmol/l) indican un mal pronostico en pacientes con IHAG de etiología viral o tóxica, exceptuando la sobredosificación por paracetamol. En ésta la presencia de acidosis metabólica (pH < 7,3), cifras de creatinina sérica superiores a 3.4 mg/dl (300 mmol/l) y alargamiento progresivo del tiempo de protrombina entre los 3-4 días, son los parámetros de mayor importancia pronóstica. En ambos grupos un tiempo de protrombina mayor de 100 segundos son criterios de pronóstico desfavorable. Los niveles de factor V de la coagulación se correlacionan bien con el pronóstico de sujetos con IHAG de origen vírico, los pacientes que fallecieron presentaban concentraciones inferiores a un 20%. Se ha utilizado también el cociente factor VIII/V, observándose valores menores de 30 en todos los pacientes que sobrevivieron y valores mayores de 30 en el 90% de los pacientes que fallecieron.

Volumetría hepática. La disminución del tamaño hepático (atrofia) en el curso de la enfermedad es un factor de mal pronóstico. Diversos estudios han evaluado el volumen hepático en paciente con IHAG mediante tomografías computarizadas seriadas, llegando a la conclusión que el grado de atrofia tiene un valor pronóstico tan válido e independiente como otros parámetros clásicamente utilizados. Se ha determinado mediante TAC el grado de atrofia hepática correlacionándolo con la necesidad de indicar TOH, volúmenes del parénquima hepático inferiores a 700 cc son candidatos a trasplante hepático prioritario.

 

Se puede observar como ha mejorado la supervivencia sobre todo en relación con el trasplante hepático, datos del King’s College (W. Bernal, et al J. Hepatology 2013; 59: 74-80)

Los criterios de trasplante hepático más aceptados son los del King’s College Hospital:

 

1. Paracetamol:

  • pH arterial ≤ 7.30 ó      TP>100 seg (INR >6.5)                        más
  • Creatinina >3.4      mg/dl (>300 µmol/l)                                    más
  • EH grado III o IV

 

2. Otras causas

  • TP>100 seg (INR      >6.5) independiente del grado de EH
  • O al menos tres de los siguientes:
    • Edad ≤ 10 años o ≥40       años
    • Hepatitis noA noB o       idiosincrasia a fármacos
    • Bilirrubina >17.5       mg/dl
    • TP >50 seg (INR       >3.5)
    • Intervalo entre ictericia       y EH>7 días

 

PREVENCIÓN

            Los pacientes con IHAG generan un coste hospitalario nada despreciable, pues requieren una asistencia superespecializada en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), precisando para su tratamiento y diagnóstico de las complicaciones un aparataje sofisticado y costoso, siendo muchos de ellos trasplantados lo que genera un coste adicional muy gravoso. Por ello las medidas preventivas no deben ser descuidadas, están encaminadas a prevenir las hepatitis virales, medicamentosas y tóxicas. Por ejemplo, es muy importante antes de administrar Rituximab conocer si el paciente es AgHBs positivo o incluso presenta anti-HBcIgG positivo aisladamente, en el primer caso es seguro que hay que administrar antivirales pero cada vez hay más evidencias que también hay que hacerlo en el segundo caso.

 

            En pacientes con una hepatopatía de aparición reciente se deben establecer medidas profilácticas oportunas para evitar la evolución hacia formas fulminantes o subfulminantes. Por ello ante todo paciente con síntomas iniciales de disfunción hepática aguda se debe suspender inmediatamente la administración de todo tipo de fármaco, hasta que no se aclare la etiología de dicha disfunción. En sujetos con sobredosis por paracetamol se recomienda administrar N-acetilcisteína i.v incluso después de que haya aparecido la insuficiencia hepática.  En mujeres en el tercer trimestre del embarazo se monitorizarán los niveles de transaminasas, tensión arterial y se realizará anamnesis sobre la aparición de vómitos, edemas en miembros inferiores o dolor abdominal en cuadrante abdominal derecho, para realizar el diagnóstico precoz de gestosis (eclampsia, síndrome HELLP, etc.) que conduzcan a la instauración de una esteatosis hepática aguda del embarazo.

 

 

TRATAMIENTO

            El tratamiento de la IHAG está basado en mantener las constantes vitales con el fin de dar tiempo a que el hígado se regenere espontáneamente, o bien a que el paciente pueda llegar en las mejores condiciones posibles a un TOH. Para conseguir estos objetivos, el tratamiento se debe realizar en una UCI y a ser posible en un centro que disponga de un programa de trasplante hepático, pues la supervivencia con la terapia médica es del 20%, mientras que con el TOH está próximo al 80%.

           

 

Medidas generales

            Es necesaria una monitorización invasiva para detectar las complicaciones antes de que sean clínicamente evidentes, de esta manera se puede proceder a un tratamiento precoz. Así se monitorizará la presión venosa central, se obtendrá una vía arterial y se realizará un sondaje urinario y nasogástrico. Si los pacientes alcanzan una EH grado III-IV se procederá a intubación endotraqueal para prevenir una posible aspiración. Se controlará la oxigenación sanguínea con un pulsioxímetro, procediéndose a ventilación mecánica cuando se desarrolle hipercapnia o hipoxia refractarias.

            En los pacientes comatosos se debe controlar la glucemia cada 2-3 horas. La hipoglucemia se previene con una infusión continua de dextrosa al 5-10%, si alcanza los 60 mg/dl se tiene que corregir inmediatamente con la infusión de dextrosa al 50%. Se realizarán determinaciones analíticas rutinarias (hemograma, bioquímica, actividad de protrombina) de forma diaria.

            Como la sepsis es una complicación frecuente en estos pacientes, se realizarán cultivos diarios de  orina, esputo y sangre. Si hay ascitis, se cultivará a intervalos regulares y siempre que clínicamente esté indicado. Los lugares de punción de los catéteres se examinarán regularmente y éstos se reemplazarán, cultivándose sus puntas cada 3-5 días.

            La hipotensión es una complicación frecuente. Si la infusión de cristaloides o coloides no es suficiente para mantener la presión arterial, se puede administrar otros fármacos que comentaremos en el apartado de alteraciones hemodinámicas.

            El fallo renal, que en el 75% de los casos es secundario a una sobredosis de paracetamol asociado a acidosis metabólica, debe ser tratado con una cuidadosa monitorización del volumen. La diálisis se indicará cuando la creatinina sérica exceda de 4-5 mg/dl, o cuando exista una acidosis metabólica severa, hiperpotasemia o sobrecarga de fluidos.

            Debe monitorizarse el ionograma plasmático y urinario, pues en los casos de curso prolongado (subfulminante), puede aparecer ascitis e insuficiencia renal con hiponatremia dilucional que no suele precisar tratamiento. La hipofosfatemia sí requiere correción.

 

            El riesgo de hemorragia gastroduodenal está aumentado en estos pacientes, por lo que es aconsejable la prevención con omeprazol.

 

Tratamiento de las complicaciones más habituales

Encefalopatía hepática. No difiere del tratamiento que se aplica cuando aparece en cualquier enfermedad hepática crónica. Es importante descartar la presencia de otro proceso neurológico y/o farmacológico que pueda producir un cuadro similar, ya que la EH es un criterio para decidir el TOH.

 

Edema cerebral. Es la principal causa de muerte, aparece en el 50-85% de los pacientes con un grado III-IV de EH. Se han usado muchas modalidades para prevenir y tratar este proceso, pero pocas han sido confirmadas como beneficiosas en estudios controlados. Es importante detectar de forma precoz la hipertensión endocraneal, siendo aconsejable la monitorización de la PIC con transductores extradurales, de esta manera se puede aplicar el tratamiento inmediatamente y evitar el enclavamiento amigdalar. Se intentará evitar que la PIC supere los 20 mm Hg, ya que los signos de edema cerebral aparecen cuando la PIC excede los 30 mm Hg. El control de la PIC y la ausencia del edema cerebral son de gran importancia para indicar el TOH y para la supervivencia posterior una vez realizado el mismo. El manitol, diurético osmótico, a la dosis de 1 gr/Kg de peso en infusión iv al 20% en menos de 20 minutos, es el tratamiento de elección cuando la PIC se eleva por encima de 30mmHg más de 5 minutos o, en ausencia de monitorización, existen signos clínicos de edema cerebral. En pacientes con insuficiencia renal, el manitol puede usarse en combinación con hemodiálisis o hemofiltración para prevenir la hiperosmolaridad y la sobrecarga de líquidos. La hemodiálisis mejora la EH en casos subfulminantes, pero en los casos agudos con edema cerebral puede empeorar la presión intracraneal. La hemoperfusión extracorporéa a través de hígado de cerdo disminuye la amoniemia. También el hígado bioartificial consigue disminuir la presión intracraneal.

 

Infecciones. Dada la gran frecuencia de aparición de infecciones bacterianas y fúngicas, se impone un estricto control microbiológico diario para su detección y tratamiento precoz. Estudios prospectivos han demostrado que la terapia antimicrobiana sistémica, con o sin descontaminación intestinal, reduce el porcentaje de infecciones en estos pacientes. Se ha observado que la mayoría de las infecciones son por gérmenes gram negativos y de origen entérico. Por este motivo la descontaminación intestinal reduce de forma significativa la incidencia de infecciones: se usan antibióticos poco absorbibles por vía oral, norfloxacino 400 mg/12 horas asociado a nistatina 1 millón de unidades cada 6 horas.

 

Coagulopatía. Es común y difícil de prevenir. Se ha propuesto la administración de plasma fresco y el recambio plasmático, sin resultados positivos.

 

Alteraciones hemodinámicas. La resistencia vascular sistémica está marcadamente reducida con elevación del gasto cardíaco, apareciendo hipotensión en el 50% de los pacientes con encefalopatía grado IV. El tratamiento de estas alteraciones no está definido.

 

Tratamiento específico

  • En      las infecciones por virus herpes o      varicela-zoster está indicado el aciclovir iv (5-10 mg/Kg/8h durante      7-14 días).
  • En      casos de hepatitis aguda viral B      también hay que administrar antivirales (tenofovir, entecavir).
  • En      las sobredosis de paracetamol y      en la intoxicación por tetracloruro      de carbono, el tratamiento de elección es la N-Acetilcisteina iv (300      mg/Kg de peso en 20 horas) o vía oral (1330 mg/Kg en 72 horas), aunque los      vómitos y los problemas de absorción pueden condicionar la utilización de      esta vía. Su mecanismo de acción principal es la replección de los      depósitos vacíos de glutation intrahepatocitarios, su efectividad aumenta      cuando se administra precozmente.
  • En      las intoxicaciones por amanita      phalloides se recomienda la penicilina G sódica (40×106      Uds/día en adultos) y la silimarina (50 mg/Kg/día).
  • En      el Budd-Chiari la colocación de      un TIPS.
  • Cuando      se diagnostica una esteatosis aguda      del embarazo está indicada la interrupción del embarazo.
  • La hepatitis autoinmune se debe tratar      con corticoides a dosis de 60 mg/día.
  • En      la enfermedad de Wilson está      indicada la D-penicilamina, entre 300-2400 mg diarios.
  • En      los casos producidos por infiltración      maligna del hígado, se puede utilizar quimioterapia antineoplásica.

 

            No existen medidas específicas avaladas que favorezcan la regeneración hepática. La única evaluada sin éxito en humanos fue la infusión de hormonas pancreáticas, insulina y glucagón juntas.

 

Medidas extraordinarias

  • Trasplante ortotopico hepático. Es el avance más      importante, con esta medida la supervivencia alcanza el 60-80%. El momento      de indicar el TOH ha sido estudiado por diversos autores en un intento de      no trasplantar aquellos pacientes que no se beneficiarían de ello, bien      porque van a curar de forma espontánea o porque su situación es      irreversible. El criterio de TOH depende del grado de EH y el tipo      evolutivo de fallo hepático (fulminante o subfulminante). Ver los      criterios de trasplante del King’s College.
  • MARS, la      diálisis de albúmina. Se trata de un sistema de      recirculación con absorbentes moleculares e n un sistema extracorpóreo que      permite la eliminación de los productos tóxicos ligados a la albúmina. En      la actualidad se aceptan aplicar el MARS si el paciente cumple los      criterios del King’s. Para claro que su aplicación previa al trasplante      mejora la supervivencia.
  • Trasplante de hepatocitos. El objetivo es mejorar el      estado de los pacientes y que puedan llegar en mejores condiciones al      trasplante. Se utilizan hepatocitos aislados de restos de hígados de      trasplantes reducidos o bien de hígados no trasplantados, que son      infundidos en la arteria esplénica y atrapados por el bazo.

 

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