Curso: ASPECTOS CLÍNICOS Y BÁSICOS RELACIONADOS CON DIVERSAS PATOLOGÍAS DIGESTIVAS.

Curso: ASPECTOS CLÍNICOS Y BÁSICOS RELACIONADOS CON DIVERSAS PATOLOGÍAS DIGESTIVAS.

Objetivo. Curso de actualización para investigadores básicos cuyo trabajo esté relacionado con patologías digestivas

Sede: Sala de Reuniones del Servicio de Digestivo del Hospital Universitario San Cecilio. Avda Madrid s/n. 18012. Granada. Spain

Organizador: Servicio de Digestivo del Hospital Universitario San Cecilio. Avda Madrid s/n 18012. Granada. Spain

22 Junio 2015

16:00-16:20 VHC: Estructura y mutaciones. Rosa Quiles

16:20-16:30 Discusión

16:30-16:50 h. Aspectos inmunológicos relacionados con el VHC. Paloma Muñoz

16:50-17:00 h. Discusión

17:00-17:20 h. Tratamiento del VHC en el genotipo 1. Javier Salmerón

17:20-17.30 h. Discusión

17:30-17:50 h. Tratamiento del VHC en genotipos 2 y 3. Ana Gila

17:50-18:00 h. Discusión

18:00-18:20 h. Tratamiento manifestaciones extrahepáticas. Elena Ruiz Escolano

18:20-18:30 h. Discusión

23 Junio 2015

16:00-16:20h. Aspectos clínicos de la transmisión vertical del VHC. Ángela Ruiz Extremera

16:20-16:30 h. Discusión

16:30-16:50 h. Factores genéticos implicados en la transmisión vertical del VHC: HLA y KIR. Esther Pavón

16:50-17:00 h. Discusión

17:00-17:20 h. Inmunología de la grasa visceral y subcutánea relacionada con la enfermedad de hígado graso no alcohólica en obesos mórbidos. Ángel Carazo

17:20-17:30 Discusión

17:30-17:50 h. Importancia de la investigación en el carcinoma hepatocelular. JA. Muñoz

17:50-18:00 h. Discusión

18:00-18:20 h. Medicina personalizada en el cáncer colorrectal. Josefa León

18:20-18:30 Discusión

ANÁLISIS DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA DE LEPTINA Y ADIPONECTINA EN TEJIDO ADIPOSO BLANCO, VISCERAL Y SUBCUTÁNEO, DURANTE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD DEL HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICA (EHGNA) EN LA OBESIDAD MÓRBIDA

HEPATITIS FULMINANTE. INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE. (JAVIER SALMERÓN)

HEPATITIS FULMINANTE

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE

(Javier Salmerón)

 

 

 

La insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) o fallo hepático fulminante es un síndrome potencialmente reversible, que aparece en una persona previamente sana después de una necrosis hepática masiva, y origina una grave afectación de la función del hígado con encefalopatía hepática (EH) y fallo multiorgánico. Dependiendo del intervalo entre la aparición del primer síntoma (la ictericia) y la detección de la EH se ha dividido en:

• Insuficiencia      hepática fulminante, si la EH aparece en las dos primeras semanas
• Insuficiencia      hepáticas subfulminante si lo hace entre la 2 semanas y 8-12 semanas

Recientemente, se dividen en:

• Hiperagudos,      si el intervalo entre los síntomas y la encefalopatía es menor de 7 días      (una semana)
• Agudos,      si es entre 8 y 28 días (una semana y un mes)
• Subagudos      entre 29 y 72 días

 

A pesar de estas diferencias los cuadros de IHAG tienen un dato en común y es una alta mortalidad, alrededor del 80%, excepto los casos que son trasplantados. En resumen, los criterios de IHAG son:

• Hígado      previamente sano
• Un curso      inferior a las 12 semanas
• Presencia      de EH y de una protrombina <40%, como expresión de una insuficiencia      hepática grave

En el concepto de IHAG se asume la no existencia de enfermedad hepática previa, es decir, en los casos de evolución favorable el hígado se tiene que restablecer de una forma completa. No obstante, esta definición tiene algunas excepciones como la IHAG en la enfermedad de Wilson, en donde existe un trastorno metabólico desde la infancia, y los alcohólicos con una afectación hepática previa, que pueden evolucionar a IHAG después de una dosis de paracetamol inferior a los 8 g al día.

 

Epidemiología

Aproximadamente el 1% de las hepatitis agudas evolucionan hacia formas graves. Se estima que en USA aparecen 2.000 casos de IHAG por año, representa el 0,1% de todas las muertes y el 6% de las muertes relacionadas con las enfermedades hepáticas. Entre 1983 y 1989 se declararon en USA 169.666 casos de hepatitis virales, de las cuales el 0,9% fueron fatales. La mortalidad fue más baja cuando estaba implicado el VHA (0,4%), intermedia para el VHB (1,2%) y mayor para la noA-noB (2,5%). También la mortalidad se relacionaba con la edad, siendo mayor en personas de más de 50 años.

 

ETIOLOGIA

La IHAG está causada por una variedad de virus, fármacos, toxinas y una miscelánea de enfermedades. Entre todas las causas destaca por su frecuencia la etiología viral, sobre todo el VHB. Hay un grupo de virus como el Epstein-Barr, CMV, adenovirus y herpes simple que su presentación es casi anecdótica. Le sigue en importancia los fármacos y toxinas, en especial la intoxicación con paracetamol. Por último, el grupo de miscelánea es el más diverso y menos frecuente. Aunque se han identificado múltiples causas de IHAG, todavía existe un número significativo de casos en los que no es posible demostrar un agente etiológico claro.

 

Virus

• VHB. La etiología viral es muy importante      (75%), el VHB representa entre el 30 y 60% de todos los casos. Se calcula      que el 1% de las hepatitis aguda B pueden evolucionar a IHAG. La mayor      parte de los pacientes son adultos jóvenes, frecuentemente drogadictos,      también aparece en los contactos sexuales. La coinfección VHB más delta      representa el 3% y generalmente aparece en drogadictos. La coinfección      aumenta el riesgo de que la infección B siga una evolución fulminante.
• El VHC puede estar implicado, pero es      poco frecuente. No obstante, su participación es un hecho indudable y se han      comunicado casos bien documentados. En los primeros días se detecta el      ARN-VHC y más tarde el anti-VHC.
• El VHA representa el 2-6% de la IHAG.      Alrededor del 0,01% de los casos de hepatitis aguda A pueden evolucionar      hacia una IHAG.
• La hepatitis aguda E se asocia con una      alta incidencia de IHAG, especialmente durante el tercer trimestre de      embarazo. La hepatitis aguda E y su forma fulminante aparece sobre todo en      los países con alta endemia como la India, sudeste Asiático y América      Latina. En los países no endémicos su participación es excepcional, aunque      cada vez está aumentando más en nuestro entorno.
• Un      30-40% de los pacientes con IHAG de posible etiología viral tienen negativos todos los marcadores      virales. Los miembros de la familia de los virus herpes han sido      implicados en la etiología de la IHAG. El virus de Epstein-Barr se ha      asociado a cuadros de IHAG en niños con enfermedad linfoproliferativa      ligada al cromosoma X, inmunodeficientes y en casos esporádicos. También,      en casos aislados, se ha descrito una infección por citomegalovirus o por      el virus varicela-zoster.

 

Fármacos y tóxicos   

Muchos medicamentos originan una IHAG (15%), algunas veces el paciente no los reconoce o no los recuerda y se diagnostican de causa criptogenética. Los fármacos que producen necrosis celular o esteatosis microvesicular son los que habitualmente originan una IHAG. En cambio, es muy raro que los fármacos que inducen colestasis presenten esta complicación. Si no se retira el fármaco responsable a tiempo la gravedad del cuadro se intensifica. La lesión hepática puede estar relacionada con la dosis o bien ser una reacción idiosincrásica. Los fármacos implicados con más frecuencia son los paracetamol (acetaminofén), isoniacida antidepresivos, AINEs y halotano (antes ya no se usa como anestésico) y derivados. Los antituberculosos, sobre todo la asociación de isoniacida más rifampicina, son una causa de IHAG más habitual de lo esperada, en un estudio representó el 5% de todos los factores etiológicos.

• La      intoxicación con paracetamol con      fines suicidas es la etiología más frecuentes de IHAG en Inglaterra. Es un      analgésico no opioide de uso generalizado. Cuando la dosis excede a la      capacidad de glucoronoconjugación, más de 10 g al día o con dosis de 4-8 g      al día pero en situaciones de hiperactividad microsomal, como es el      consumo de alcohol o la utilización de fármacos inductores enzimáticos      (fenobarbital o fenitoína), se produce una necrosis hepática con el riesgo      de IHAG. El paracetamol en dosis terapeúticas, inferior a los 4 g/día, es      conjugado con ácido glucorónico y sulfato en el hígado, sólo una pequeña      cantidad es metabolizada en el citocromo P-450 en un metabolito tóxico el      N-acetil-p-benzoquinoneimina, que es inactivado por el glutatión hepático.      Si se supera la capacidad del glutatión intracelular se acumula este      producto que es tóxico para la célula hepática.
• De      entre todas las especies de setas      tóxicas, la amanita phalloides es la responsable del 90% de las      intoxicaciones con resultado fatal. Tiene dos toxinas termoestables que no      se destruyen durante la cocción: la faloidina y amanitina. Esta última      tiene una especial avidez por los tejidos con una elevada síntesis      proteica, como el hígado y riñón. En el hígado produce una frecuentemente      una necrosis hepática masiva. También las hierbas supuestamente medicinales que se expenden sin receta      son origen de cuadros de hepatitis fulminante. La cocaína puede originar un cuadro de isquemia hepática      secundaria a hipotensión inducida por un vasoespasmo coronario con fallo      cardiaco congestivo.

 

                       

En este artículo de J.Hepatol (W. Bernal, et al J. Hepatology 2013; 59: 74-80) se observa como en Inglaterra la incidencia de la intoxicación por paracetamol va disminuyendo desde que no se dispensa libremente en las farmacias. También las hepatitis virales.

 

Miscelánea

Se presentan en el 10% de los casos de IHAG. La necrosis isquémica es otro factor etiológico, se produce por una reducción aguda del flujo sanguíneo, casi la totalidad son pacientes con una insuficiencia cardiaca, una arritmia grave o un infarto de miocardio.

• La      IHAG secundaria al Budd-Chiari      es poco frecuente y habitualmente fatal.
• El      embarazo ocasionalmente está relacionado con alteraciones hepáticas y más      raro con IHAG. La esteatosis aguda      del embarazo tiene una incidencia de 1/13.328 embarazos, con una      mortalidad fetal del 23% y materna del 18%. Aparece un cuadro de ictericia      a los 7-14 días del inicio del cuadro y más tarde se presenta la      encefalopatía y las complicaciones extrahepáticas. También el HELLP (hemólisis, alteración de las      pruebas hepáticas y disminución de plaquetas).
• En la      IHAG hay que investigar enfermedades      malignas asociadas, sobre todo adenocarcinoma de mama, gástrico,      linfoma, melanoma y leucemia. La mayoría de las veces el diagnóstico es      fácil porque se conoce el tumor de origen, sin embargo, es posible que la      primera manifestación del proceso neoplásico sea un cuadro de IHAG.      Además, si las metástasis son pequeñas y difusas, el patrón ecográfico es      aparentemente homogéneo.
• En el      transcurso de un golpe de calor      se puede producir una necrosis hepática por lesión térmica directa, o por      isquemia debida a los trastornos circulatorios.
• La      IHAG aparece como primera manifestación de un Wilson o bien después de interrumpir bruscamente la      D-penicilamina, el pronóstico es fatal.
• El      síndrome de Reye se presenta      frecuentemente en niños, después de infecciones víricas o ingesta de      salicilatos; la lesión hepática se caracteriza por una esteatosis      microvesicular.

 

 

CLÍNICA Y COMPLICACIONES

La IHAG se caracteriza clínicamente por la presencia de EH acompañada de síntomas directos de lesión hepatocelular, especialmente ictericia y trastornos de la coagulación. Sin embargo, es posible que aparezcan manifestaciones que en principio no están relacionadas con el fracaso hepático agudo, ya que afectan a otros órganos y sistemas. En ocasiones se convierten en protagonistas del cuadro clínico, siendo causa directa de la mala evolución de los pacientes. De hecho, la IHAG se suele comportar como un fallo multiorgánico. Estas manifestaciones clínicas son comunes a  todas las etiologías, aunque pueden existir matices diferenciales, como los pródromos específicos de la hepatitis vírica y los antecedentes de ingesta o inhalación de tóxicos o fármacos.

 

Encefalopatía hepática. Constituye el signo clínico más importante para el diagnóstico de IHAG. Su aparición puede ser muy precoz, en ocasiones antes de cualquier otro signo de enfermedad hepática o durante la evolución de una hepatopatía aguda  aparentemente banal. Se distinguen dos formas clínicas dependiendo del comienzo de la encefalopatía, fulminante y subfulminante. Esta distinción tiene interés pronóstico, claramente peor en los casos subfulminantes.

 

Ictericia. Es un signo precoz y rapidamente progresivo, se pueden alcanzar cifras de hiperbilirrubinemia superiores a los 25 mg/dl, a expensas de  ambas fracciones, pero  aumentando con mayor intensidad la conjugada. Las cifras de transaminasas están siempre elevadas,  aunque en cuantía variable, siendo frecuente un incremento mayor de 50 veces el limite superior de la normalidad ,sobre todo en los pacientes con curso fulminante. En cambio, valores inferiores a 30 veces aparecen en la forma subfulminante y cuando la lesión no consiste en necrosis sino en cambios adiposos.

 

Tamaño del hígado. Es frecuente que a lo largo del cuadro se observe una reducción progresiva del tamaño del hígado, hasta llegar incluso a la desaparición de la matidez hepática, signo que implica habitualmente mal pronóstico. El hallazgo, por el contrario, de una hepatomegalia franca y dolorosa , es un dato muy sugestivo de sindrome de Budd-Chiari.

 

Alteraciones de la coagulación. El hígado desempeña un papel importante en la hemostasia, ya que es el lugar de síntesis de muchos factores de la coagulación, como la protombina, los factores V, VII, IX y X, el fibrinógeno, la antitrombina III y los factores fibrinolíticos. Es por ello que en la IHAG existe invariablemente una alteración de la coagulación. Se alargan tanto el tiempo parcial de tromboplastina como el de protombina, teniendo este último una buena correlación con la gravedad del proceso. También aumenta el INR. Las hemorragias aparecen cuando el déficit de los factores de la coagulación es menor del 50% de las cifras normales, con una tasa de protrombina inferior al 20%. Su localización es variada (encías, mucosa nasal, punto de implantación de agujas, catéteres, piel…), aunque las más importantes por su frecuencia y gravedad son las hemorragias gastrointestinales e intracraneales. La cifra de plaquetas se encuentra a menudo por debajo de 100.000 /mm³, sobre todo durante las fases avanzadas de la encefalopatía.

 

Infecciones. Son habituales y una de las causas de muerte en la IHAG. En un estudio prospectivo se demostró una incidencia de infección en el 90% de los casos. Las infecciones más frecuentes son las bacterianas (sepsis, urinarias y neumonías) y los gérmenes los gram negativos y cocos gram positivos. También se observa en un tercio de los pacientes infecciones fúngicas. Los signos clásicos de infección se hallan ausentes en el 30% de los casos. La peritonitis bacteriana espontánea es frecuente en estos pacientes. Las infecciones son tan frecuentes que está indicado administrar antibióticos de forma profiláctica, con ello se consigue una mayor supervivencia y disminuir la mortalidad y la estancia hospitalaria.

 

Edema cerebral. Es una complicación muy frecuente, en el 80% de las autopsias se observa edema cerebral, siendo la hipertensión endocraneal la responsable directa del fallecimiento de más de la cuarta parte de los casos. No se conoce con certeza la patogenia del edema cerebral. El diagnóstico clínico se basa en los signos clásicos de hipertensión intracraneal: aumento del tono muscular; posturas de descerebración espontáneas o tras estímulos nociceptivos; episodios de hiperventilación seguidos de respiración irregular; cambios en el tamaño y en la reactividad pupilar uni o bilateral, llegando a apnea con midriasis bilateral arreactiva; ausencia de reflejos oculocefálicos y oculovestibulares e hipertensión arterial e hipertermia. El uso de sensores de presión intracraneal (PIC) se ha generalizado en aquellas situaciones que cursan con edema cerebral, constituyendo un instrumento útil para valorar incrementos subclínicos de PIC y así poder tratarlos precozmente. Se ha comprobado que el uso monitorizado de la PIC es de gran eficacia para la prevención de la herniación cerebral secundaria al edema, así como para la selección de pacientes tributarios del trasplante hepático.

 

Alteraciones cardiovasculares. En la IHAG se producen cambios hemodinámicos sistémicos, los cuales incluyen un estado circulatorio hiperdinámico con  gasto cardiaco elevado y resistencias vasculares sistémicas bajas, situación parecida a la que encontramos en la enfermedad crónica del hígado. La tensión arterial suele ser normal, aunque en fases avanzadas puede existir hipotensión arterial, que no es atribuible a la  hipovolemia sino a una mayor vasodilatación periférica. A veces, en caso de hipertensión endocraneal se observan crisis hipertensivas. Las arritmias cardiacas se presentan en el 90% de los sujetos con encefalopatía grado IV. La taquicardia sinusal es la más frecuente, aunque también se detectan bradicardias, bloqueos cardiacos o ritmos ectópicos. Además se han descrito alteraciones inespecíficas del espacio ST y de la onda T.

 

Alteraciones renales. Aparecen en el 75% de los casos y son un signo de mal pronóstico. Se describen dos tipos: la necrosis tubular aguda y la  insuficiencia renal funcional. La necrosis tubular aguda coincide con las alteraciones hemodinámicas: hipotensión, sepsis o tras la administración de fármacos hepatotóxicos. La insuficiencia renal funcional es similar al síndrome hepatorenal observado en la cirrosis hepática. Es necesario tener en cuenta que en la insuficiencia hepática aguda grave la determinación de urea plasmática no resulta útil para valorar la función renal, dado que existe una disminución de su síntesis hepática. Por tanto, para valorar la función renal se estudiará la creatinina plasmática o su aclaramiento.

 

Alteraciones pulmonares. El edema pulmonar aparece en el 37% de los pacientes con IHAG. Éste puede ser de origen yatrogénico y por sobredosificación de fluidoterapia,  aunque en otros casos son edemas no cardigénicos de origen multifactorial: endotoxemia, alteraciones de la microcirculación pulmonar o infecciones locales.  También es posible que aparezcan cuadros de atelectasias pulmonares, neumonías por aspiración y distrés respiratorio del adulto. Todo ellos condiciona la existencia de hipocapnia, alcalosis respiratoria e hipoxemia, situaciones que agravan el coma hepático. La hiperventilación es frecuente en la IHAG.

 

Alteraciones metabólicas. La hipoglucemia es una complicación habitual debida tanto a la disminución de las reservas de glucogéno como al descenso del catabolismo de la insulina. Con frecuencia se observa la presencia de hipocaliemia, a  veces grave, producida por un aporte inadecuado o por un aumento de las perdidas. La hiponatremia dilucional con aumento del sodio total (situación parecida a la ascitis) y disminución de la excreción de agua libre agrava el pronóstico. Aparecen  alteraciones complejas del equilibrio ácido-base, la alcalosis respiratoria es el trastornos más frecuente, que está acentuado por la alcalosis metabólica secundaria a los vómitos, aspiración gástrica, tratamiento con bicarbonato, hipopotasemia e hipovolemia. Por otra parte, hay  situaciones que producen acidosis respiratoria a las que se suma una acidosis metabólica por aumento de ácido láctico debido a la necrosis hepática, a la hipoxemia o la hipotensión.

 

Afectación pancreática. En una tercera parte de los pacientes se detecta elevación de isoenzima P3 de la amilasa y lípasa pancreática. Esta afectación pancréatica  condiciona  un incremento de las anormalidades hidroelectrolíticas y acentúa las situaciones de hipotensión.

Hipertensión portal. La hipertensión portal es un hallazgo constante, la necrosis hepática masiva origina un colapso reticulínico con distorsión del entramado vascular. Éste probablemente es el principal factor en la génesis de la ascitis, que aparece en el 50% de los pacientes afectos, sobre todo en aquellos con insuficiencia hepática de curso subfulminante.

 

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de IHAG se fundamenta en los criterios clásicos que definen a esta entidad:

• Ausencia      de enfermedad hepática previa
• Tasa      de actividad de protrombina inferior al 40%
• Lesión      potencialmente reversible que conduce al desarrollo de EH en un período      inferior a la 12 semana, a partir de la aparición de los primeros síntomas

Sin embargo, en ocasiones es difícil asegurar con certeza que un paciente reúne criterios de IHAG, como puede suceder en hepatopatías bien compensadas, sin manifestaciones clínicas que sugieran a priori un daño hepático. En estos casos es preciso obtener una muestra de tejido hepático por vía transyugular en la fase aguda para poder descartar con seguridad una lesión previa. Recientemente se ha sugerido que una enfermedad hepática previa asintomática no debería ser un criterio de exclusión de IHAG, como en pacientes con enfermedad de Wilson asintomáticos o con hepatitis autoinmune que debutan con un fallo hepático fulminante, o en portadores del VHB con lesiones mínimas que sufren sobreinfección por VHD.

Con frecuencia los pacientes con IHAG presentan manifestaciones aparentemente no relacionadas con el fracaso agudo en sí mismo, que afectan a otros órganos y sistemas y que en ocasiones se convierten en los protagonistas del cuadro clínico, por ello el proceso diagnóstico de esta entidad debe realizarse a tres niveles: diagnóstico etiológico, diagnóstico de las complicaciones y diagnóstico de certeza.

 

Diagnóstico etiológico

Anamnesis. Ante todo paciente con un cuadro de  hepatitis aguda grave es necesario determinar el tiempo de protrombina antes de  remitirlo a su domicilio. Si es inferior al 40% o presenta alguna alteración en el nivel de conciencia debe ser ingresado y proceder a realizar una anamnesis detallada que nos oriente sobre la etiología del cuadro, ya que el diagnóstico etiológico tiene importantes implicaciones pronóstico-terapéuticas. Por ello se debe interrogar al paciente o a los familiares sobre ingesta de fármacos en las 2-4 semanas previas, consumo de productos de herbolario, uso de cocaína o drogas de diseño (éxtasis), inhalación profesional o accidental de hidrocarburos halogenados, ingesta de setas, viajes a áreas donde el VHA y VHE son endémicos y uso de drogas por vía parenteral. En pacientes con alteración del nivel de conciencia en los que no es posible realizar un adecuado interrogatorio, se harán determinaciones de paracetamol en suero y amanitinas en orina. También es de utilidad la determinación, sobre todo en pacientes menores de 30 años, de ceruloplasmina, cobre en orina, inmunoglobulinas y autoanticuerpos, para el despistaje de pacientes con enfermedad de Wilson o hepatitis autoinmune que debutan con un cuadro de IHAG.

 

Datos de laboratorio. En los casos que la anamnesis sugiere causa viral el diagnóstico etiológico se realiza mediante los marcadores específicos para cada virus: IgM anti-HA, IgM anticore-HB, IgM anti-HD, IgM anti-HE y anti-VHC. Si son negativos, virus de Epstein-Barr, varicela-zoster, citomegalovirus y adenovirus. En muchos pacientes la investigación serológica es negativa, no existiendo evidencia de otros factores causales de IHAG. Estas formas indeterminadas o criptogenéticas tienen un comportamiento similar al de las IHAG de causa viral, en cuanto al intervalo ictericia-encefalopatía y factores de riesgo.

 

Exploración clínica. En algunos casos nos orienta sobre la etiología del proceso. También tiene utilidad pronóstica y a veces sugiere la existencia de una lesión hepática previa (hepatoesplenomegalia, estigmas de hepatopatía crónica). La valoración del tamaño del hígado por percusión o por ultrasonografía se debe realizar diariamente en pacientes con IHAG, la desaparición progresiva de la matidez hepática es un signo de mal pronóstico. La atrofia hepática y la aparición de ascitis es más frecuente en pacientes con intervalo ictericia-encefalopatía prolongado (curso subfulminante). Ante la presencia de una hepatomegalia importante se debe investigar un síndrome de Budd-Chiari agudo o insuficiencia cardíaca congestiva. La EH es el síntoma capital de la IHAG, puede preceder a la aparición de la ictericia y adoptar un comienzo insidioso, no siendo raro que debute en pacientes jóvenes con un cuadro de agitación psicomotriz y convulsiones, a diferencia de la EH del cirrótico. Las alteraciones del EEG pueden aparecer antes del comienzo de los síntomas.

 

Diagnóstico de las complicaciones

Se debe intensificar las medidas destinadas a la detección precoz de las complicaciones de la IHAG, para mejorar tanto la aplicabilidad del trasplante como para optimizar los resultados del mismo.

Edema cerebral. Clínicamente se debe sospechar su presencia en pacientes con respiración irregular, aumento del tono muscular, posturas de descerebración y pupilas midriáticas bilaterales. Para diagnosticar pequeños aumentos PIC se debe proceder a la colocación de un sensor epidural. La TAC craneal no es útil para valorar la presencia de edema cerebral, sólo es recomendable ante la sospecha de hemorragia intracraneal favorecida por la coagulopatía de base.

Infecciones. La infección fúngica no es anecdótica, pudiendo aparecer en el 40% de los enfermos en los primeros días de hospitalización. En pacientes con IHAG la sospecha clínica de infección es siempre baja, pues el paciente puede estar afebril o faltar la leucocitosis y sólo manifestarse por un empeoramiento de la EH o por la aparición rápida de insuficiencia renal. Por ello se recomienda la realización periódica de hemocultivos, urocultivos, cultivos de punta de catéter y extremar las medidas de asepsia en las manipulaciones instrumentales.  

Insuficiencia renal. En más de la mitad de los casos es de origen funcional, siendo el resto secundaria a necrosis tubular por hiperbilirrubinemia o por los agentes tóxicos causantes de la IHAG. Con frecuencia el diagnóstico de la misma es subestimado, pues la concentración plasmática de urea no es un buen parámetro de insuficiencia renal en la IHAG, ya que la síntesis hepática de urea está dificultada por la insuficiencia hepática, además la hiperbilirrubinemia es una causa de descenso artefactual de los niveles de creatinina.

Otras complicaciones. Para el diagnóstico de las mismas es necesario monitorizar los valores de glucosa plasmática, ionograma sérico y urinario, pruebas de coagulación gasometría, realización de radiografías seriadas de tórax y ECG. Es importante el diagnóstico precoz de la hipoglucemia, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, circulación hiperdinámica, coagulación intravascular diseminada y edema no cardiogénico de pulmón, ya que se puede mejorar el pronóstico de estas complicaciones.

 

Diagnóstico de certeza

El diagnóstico de hepatitis fulminante exige la exclusión de pacientes con hepatopatía previa y otras enfermedades agudas que cursan con ictericia, con mayor o menor grado de alteración del nivel de conciencia y con una coagulopatía por consumo. La ecografía abdominal es obligada y la TAC abdominal recomendable. También la TAC cerebral para descartar sangrado intracraneal. Por último, la biopsia hepática no es necesaria excepto en caso determinados, siempre por vía transyugular.

 

PRONÓSTICO

No existe ningún dato bioquímico o clínico que por sí mismo permita predecir en un sujeto dado el desenlace fatal o la recuperación espontánea de la enfermedad, este hecho condiciona la selección de pacientes candidatos al trasplante ortotópico hepático (TOH). Sin embargo, en base  a estudios de grandes series y análisis multivariado de los datos podemos definir una serie de variables con significación pronostica, como son los parámetros estáticos y dinámicos.

 

Parámetros estáticos

• Edad. Desde hace años se conoce que la mortalidad      de la IHAG está incrementada en pacientes con edades extremas, siendo la      recuperación espontánea más frecuente en sujetos con edades comprendidas      entre 11 y 40 años.
• Etiología. Tienen un pronóstico desfavorable los casos de IHAG por fármacos que      provocan toxicidad por hipersensibilidad      o idiosincrasia. Mientras que los casos secundarios a sobredosificación de paracetamol o      infección por virus de la hepatitis A suelen tener una supervivencia      cercana al 50%. El resto de las etiologías ocuparían una posición      intermedia, si bien la IHAG debida a infección delta suele ser más benigna      que la del VHB aislado.

 

Parámetros dinámicos

Intervalo ictericia-encefalopatía. El tiempo que transcurre desde la aparición de la ictericia hasta el comienzo de la EH es un importante factor pronóstico. El pronóstico es mejor en casos de IHAG de curso hiperagudo o agudo, que en aquellos de curso subagudo.

Grado de encefalopatía. Los pacientes con grado I y II tienen una supervivencia del 60-70%, los de grado III alrededor de un 40% y los de grado IV inferior al 20%.

Parámetros de laboratorio. Las cifras de bilirrubina sérica guardan una estrecha correlación con la supervivencia, cifras mayores de 18 mg/dl (300 mmol/l) indican un mal pronostico en pacientes con IHAG de etiología viral o tóxica, exceptuando la sobredosificación por paracetamol. En ésta la presencia de acidosis metabólica (pH < 7,3), cifras de creatinina sérica superiores a 3.4 mg/dl (300 mmol/l) y alargamiento progresivo del tiempo de protrombina entre los 3-4 días, son los parámetros de mayor importancia pronóstica. En ambos grupos un tiempo de protrombina mayor de 100 segundos son criterios de pronóstico desfavorable. Los niveles de factor V de la coagulación se correlacionan bien con el pronóstico de sujetos con IHAG de origen vírico, los pacientes que fallecieron presentaban concentraciones inferiores a un 20%. Se ha utilizado también el cociente factor VIII/V, observándose valores menores de 30 en todos los pacientes que sobrevivieron y valores mayores de 30 en el 90% de los pacientes que fallecieron.

Volumetría hepática. La disminución del tamaño hepático (atrofia) en el curso de la enfermedad es un factor de mal pronóstico. Diversos estudios han evaluado el volumen hepático en paciente con IHAG mediante tomografías computarizadas seriadas, llegando a la conclusión que el grado de atrofia tiene un valor pronóstico tan válido e independiente como otros parámetros clásicamente utilizados. Se ha determinado mediante TAC el grado de atrofia hepática correlacionándolo con la necesidad de indicar TOH, volúmenes del parénquima hepático inferiores a 700 cc son candidatos a trasplante hepático prioritario.

 

Se puede observar como ha mejorado la supervivencia sobre todo en relación con el trasplante hepático, datos del King’s College (W. Bernal, et al J. Hepatology 2013; 59: 74-80)

Los criterios de trasplante hepático más aceptados son los del King’s College Hospital:

 

1. Paracetamol:

• pH arterial ≤ 7.30 ó      TP>100 seg (INR >6.5)                        más
• Creatinina >3.4      mg/dl (>300 µmol/l)                                    más
• EH grado III o IV

 

2. Otras causas

• TP>100 seg (INR      >6.5) independiente del grado de EH
• O al menos tres de los siguientes:
  • Edad ≤ 10 años o ≥40       años
  • Hepatitis noA noB o       idiosincrasia a fármacos
  • Bilirrubina >17.5       mg/dl
  • TP >50 seg (INR       >3.5)
  • Intervalo entre ictericia       y EH>7 días

 

PREVENCIÓN

            Los pacientes con IHAG generan un coste hospitalario nada despreciable, pues requieren una asistencia superespecializada en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), precisando para su tratamiento y diagnóstico de las complicaciones un aparataje sofisticado y costoso, siendo muchos de ellos trasplantados lo que genera un coste adicional muy gravoso. Por ello las medidas preventivas no deben ser descuidadas, están encaminadas a prevenir las hepatitis virales, medicamentosas y tóxicas. Por ejemplo, es muy importante antes de administrar Rituximab conocer si el paciente es AgHBs positivo o incluso presenta anti-HBcIgG positivo aisladamente, en el primer caso es seguro que hay que administrar antivirales pero cada vez hay más evidencias que también hay que hacerlo en el segundo caso.

 

            En pacientes con una hepatopatía de aparición reciente se deben establecer medidas profilácticas oportunas para evitar la evolución hacia formas fulminantes o subfulminantes. Por ello ante todo paciente con síntomas iniciales de disfunción hepática aguda se debe suspender inmediatamente la administración de todo tipo de fármaco, hasta que no se aclare la etiología de dicha disfunción. En sujetos con sobredosis por paracetamol se recomienda administrar N-acetilcisteína i.v incluso después de que haya aparecido la insuficiencia hepática.  En mujeres en el tercer trimestre del embarazo se monitorizarán los niveles de transaminasas, tensión arterial y se realizará anamnesis sobre la aparición de vómitos, edemas en miembros inferiores o dolor abdominal en cuadrante abdominal derecho, para realizar el diagnóstico precoz de gestosis (eclampsia, síndrome HELLP, etc.) que conduzcan a la instauración de una esteatosis hepática aguda del embarazo.

 

 

TRATAMIENTO

            El tratamiento de la IHAG está basado en mantener las constantes vitales con el fin de dar tiempo a que el hígado se regenere espontáneamente, o bien a que el paciente pueda llegar en las mejores condiciones posibles a un TOH. Para conseguir estos objetivos, el tratamiento se debe realizar en una UCI y a ser posible en un centro que disponga de un programa de trasplante hepático, pues la supervivencia con la terapia médica es del 20%, mientras que con el TOH está próximo al 80%.

           

 

Medidas generales

            Es necesaria una monitorización invasiva para detectar las complicaciones antes de que sean clínicamente evidentes, de esta manera se puede proceder a un tratamiento precoz. Así se monitorizará la presión venosa central, se obtendrá una vía arterial y se realizará un sondaje urinario y nasogástrico. Si los pacientes alcanzan una EH grado III-IV se procederá a intubación endotraqueal para prevenir una posible aspiración. Se controlará la oxigenación sanguínea con un pulsioxímetro, procediéndose a ventilación mecánica cuando se desarrolle hipercapnia o hipoxia refractarias.

            En los pacientes comatosos se debe controlar la glucemia cada 2-3 horas. La hipoglucemia se previene con una infusión continua de dextrosa al 5-10%, si alcanza los 60 mg/dl se tiene que corregir inmediatamente con la infusión de dextrosa al 50%. Se realizarán determinaciones analíticas rutinarias (hemograma, bioquímica, actividad de protrombina) de forma diaria.

            Como la sepsis es una complicación frecuente en estos pacientes, se realizarán cultivos diarios de  orina, esputo y sangre. Si hay ascitis, se cultivará a intervalos regulares y siempre que clínicamente esté indicado. Los lugares de punción de los catéteres se examinarán regularmente y éstos se reemplazarán, cultivándose sus puntas cada 3-5 días.

            La hipotensión es una complicación frecuente. Si la infusión de cristaloides o coloides no es suficiente para mantener la presión arterial, se puede administrar otros fármacos que comentaremos en el apartado de alteraciones hemodinámicas.

            El fallo renal, que en el 75% de los casos es secundario a una sobredosis de paracetamol asociado a acidosis metabólica, debe ser tratado con una cuidadosa monitorización del volumen. La diálisis se indicará cuando la creatinina sérica exceda de 4-5 mg/dl, o cuando exista una acidosis metabólica severa, hiperpotasemia o sobrecarga de fluidos.

            Debe monitorizarse el ionograma plasmático y urinario, pues en los casos de curso prolongado (subfulminante), puede aparecer ascitis e insuficiencia renal con hiponatremia dilucional que no suele precisar tratamiento. La hipofosfatemia sí requiere correción.

 

            El riesgo de hemorragia gastroduodenal está aumentado en estos pacientes, por lo que es aconsejable la prevención con omeprazol.

 

Tratamiento de las complicaciones más habituales

Encefalopatía hepática. No difiere del tratamiento que se aplica cuando aparece en cualquier enfermedad hepática crónica. Es importante descartar la presencia de otro proceso neurológico y/o farmacológico que pueda producir un cuadro similar, ya que la EH es un criterio para decidir el TOH.

 

Edema cerebral. Es la principal causa de muerte, aparece en el 50-85% de los pacientes con un grado III-IV de EH. Se han usado muchas modalidades para prevenir y tratar este proceso, pero pocas han sido confirmadas como beneficiosas en estudios controlados. Es importante detectar de forma precoz la hipertensión endocraneal, siendo aconsejable la monitorización de la PIC con transductores extradurales, de esta manera se puede aplicar el tratamiento inmediatamente y evitar el enclavamiento amigdalar. Se intentará evitar que la PIC supere los 20 mm Hg, ya que los signos de edema cerebral aparecen cuando la PIC excede los 30 mm Hg. El control de la PIC y la ausencia del edema cerebral son de gran importancia para indicar el TOH y para la supervivencia posterior una vez realizado el mismo. El manitol, diurético osmótico, a la dosis de 1 gr/Kg de peso en infusión iv al 20% en menos de 20 minutos, es el tratamiento de elección cuando la PIC se eleva por encima de 30mmHg más de 5 minutos o, en ausencia de monitorización, existen signos clínicos de edema cerebral. En pacientes con insuficiencia renal, el manitol puede usarse en combinación con hemodiálisis o hemofiltración para prevenir la hiperosmolaridad y la sobrecarga de líquidos. La hemodiálisis mejora la EH en casos subfulminantes, pero en los casos agudos con edema cerebral puede empeorar la presión intracraneal. La hemoperfusión extracorporéa a través de hígado de cerdo disminuye la amoniemia. También el hígado bioartificial consigue disminuir la presión intracraneal.

 

Infecciones. Dada la gran frecuencia de aparición de infecciones bacterianas y fúngicas, se impone un estricto control microbiológico diario para su detección y tratamiento precoz. Estudios prospectivos han demostrado que la terapia antimicrobiana sistémica, con o sin descontaminación intestinal, reduce el porcentaje de infecciones en estos pacientes. Se ha observado que la mayoría de las infecciones son por gérmenes gram negativos y de origen entérico. Por este motivo la descontaminación intestinal reduce de forma significativa la incidencia de infecciones: se usan antibióticos poco absorbibles por vía oral, norfloxacino 400 mg/12 horas asociado a nistatina 1 millón de unidades cada 6 horas.

 

Coagulopatía. Es común y difícil de prevenir. Se ha propuesto la administración de plasma fresco y el recambio plasmático, sin resultados positivos.

 

Alteraciones hemodinámicas. La resistencia vascular sistémica está marcadamente reducida con elevación del gasto cardíaco, apareciendo hipotensión en el 50% de los pacientes con encefalopatía grado IV. El tratamiento de estas alteraciones no está definido.

 

Tratamiento específico

• En      las infecciones por virus herpes o      varicela-zoster está indicado el aciclovir iv (5-10 mg/Kg/8h durante      7-14 días).
• En      casos de hepatitis aguda viral B      también hay que administrar antivirales (tenofovir, entecavir).
• En      las sobredosis de paracetamol y      en la intoxicación por tetracloruro      de carbono, el tratamiento de elección es la N-Acetilcisteina iv (300      mg/Kg de peso en 20 horas) o vía oral (1330 mg/Kg en 72 horas), aunque los      vómitos y los problemas de absorción pueden condicionar la utilización de      esta vía. Su mecanismo de acción principal es la replección de los      depósitos vacíos de glutation intrahepatocitarios, su efectividad aumenta      cuando se administra precozmente.
• En      las intoxicaciones por amanita      phalloides se recomienda la penicilina G sódica (40×10⁶      Uds/día en adultos) y la silimarina (50 mg/Kg/día).
• En      el Budd-Chiari la colocación de      un TIPS.
• Cuando      se diagnostica una esteatosis aguda      del embarazo está indicada la interrupción del embarazo.
• La hepatitis autoinmune se debe tratar      con corticoides a dosis de 60 mg/día.
• En      la enfermedad de Wilson está      indicada la D-penicilamina, entre 300-2400 mg diarios.
• En      los casos producidos por infiltración      maligna del hígado, se puede utilizar quimioterapia antineoplásica.

 

            No existen medidas específicas avaladas que favorezcan la regeneración hepática. La única evaluada sin éxito en humanos fue la infusión de hormonas pancreáticas, insulina y glucagón juntas.

 

Medidas extraordinarias

• Trasplante ortotopico hepático. Es el avance más      importante, con esta medida la supervivencia alcanza el 60-80%. El momento      de indicar el TOH ha sido estudiado por diversos autores en un intento de      no trasplantar aquellos pacientes que no se beneficiarían de ello, bien      porque van a curar de forma espontánea o porque su situación es      irreversible. El criterio de TOH depende del grado de EH y el tipo      evolutivo de fallo hepático (fulminante o subfulminante). Ver los      criterios de trasplante del King’s College.
• MARS, la      diálisis de albúmina. Se trata de un sistema de      recirculación con absorbentes moleculares e n un sistema extracorpóreo que      permite la eliminación de los productos tóxicos ligados a la albúmina. En      la actualidad se aceptan aplicar el MARS si el paciente cumple los      criterios del King’s. Para claro que su aplicación previa al trasplante      mejora la supervivencia.
• Trasplante de hepatocitos. El objetivo es mejorar el      estado de los pacientes y que puedan llegar en mejores condiciones al      trasplante. Se utilizan hepatocitos aislados de restos de hígados de      trasplantes reducidos o bien de hígados no trasplantados, que son      infundidos en la arteria esplénica y atrapados por el bazo.

 

HEPATITIS VÍRICA AGUDA. AUTOR: JAVIER SALMERÓN. H. U. SAN CECILIO

HEPATITIS VÍRICA AGUDA (Javier Salmerón)

 

 

CONCEPTO

La hepatitis vírica aguda se define como una lesión necroinflamatoria difusa del hígado producida por un agente viral. El término de hepatitis es más genérico y engloba a cualquier fenómeno inflamatorio que afecte al hígado de forma difusa, dando lugar a fenómenos de degeneración y necrosis hepatocitaria y a una reacción inflamatoria reactiva. Bajo este concepto se incluyen no sólo las hepatitis por virus sino también las secundarias a tóxicos, como el alcohol y los fármacos, que tienen una patogenia diferente.

 

ETIOLOGÍA

Se conocen varios tipos etiológicos de hepatitis vírica:

• Hepatotropos.      Hepatitis A, hepatitis B, hepatitis D (delta) y hepatitis C. Además      recientemente se conocen otro virus menos importantes que los anteriores      como el virus de la hepatitis E (VHE).
• Hay un grupo de virus que afectan primariamente a otros órganos y      ocasionalmente afectan al hígado de forma secundaria: virus      Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simple, varicela-zoster y el      sarampión.

En este tema nos vamos a referir de forma exclusiva a aquellos agentes que sus manifestaciones clínicas son fundamentalmente hepáticas, es decir, los virus hepatotropos. De ellos el VHA y el VHE producen lesiones agudas pero no crónicas, en cambio el VHB y sobre todo el VHC pueden evolucionar hacia la cronicidad. Aunque el VHE habitualmente no se cronifica, en pacientes inmunodeprimidos si puede tener una evolución crónica.

 

Características principales de los virus hepatotropos

 

                                    VHA               VHB             VHC                VHD               VHE

 

Familia                       Picornavirus    Hepadnavirus  Flavivirus       Defectivo     Calicivirus                 

Genoma                      ARN               ADN              ARN             ARN               ARN

 

Transmisión              Fecal/oral       Parenteral        Parenteral        Parenteral       Fecal/oral

                                                           Sexual

                                                           Vertical

 

H. Fulminante            Raro                Raro               Muy raro       Frecuente        Embarazo

 

Cronicidad                 No                   5-10%          70-80%           Frecuente        No

 

Malignidad                  No                    Si                   Si                   Si                      No

 

Vacuna                       Si                       Si                   No                   Si (VHB)         No   

 

PATOGENIA

Las manifestaciones clínicas y bioquímicas son la expresión de un complejo proceso dirigido a eliminar el virus del organismo, para ello se deben destruir los hepatocitos infectados y así cesa la puesta en circulación de los virus infectantes y se inicia la curación. El mecanismo fisiopatológico mejor estudiado es el del VHB. El primer paso es la entrada del virus dentro de la célula. La respuesta inmune frente a la infección se divide en innata y adquirida. De una manera muy resumida, la innata comprende el interferón (IFN), las células natural killer (NK), la activación de las células de Kupffer y la producción de citoquinas. El paso más importante en la reacción inmunológica adquirida es la destrucción de los hepatocitos infectados por los linfocitos T citotóxicos, que reconocen en la membrana de los hepatocitos ciertos antígenos víricos: AgHBc y AgHBe. Pero para que estos linfocitos actúen es preciso que junto a los antígenos víricos se expresen también los antígenos del sistema de histocompatibilidad de la clase HLA 1, que se expresan posiblemente gracias al IFN. Cuando la respuesta inmune es adecuada se destruyen todas las células infectadas y los viriones que se liberan son neutralizados por los anti-HBs y de esta manera se impide que penetren en una célula sana.

                       

Es posible que el IFN desempeñe un papel importante en la patogenia de la hepatitis B. El IFN usado con fines terapéuticos produce astenia, fiebre y manifestaciones pseudogripales, este cuadro clínico recuerda el período prodrómico y podría corresponder a una fase de liberación de esta sustancia que inicia la puesta en marcha de la lisis de los hepatocitos infectados a cargo de los linfocitos T citotóxicos. La lisis celular corresponde al período de estado con gran elevación de transaminasas, esta hipótesis es probablemente cierta, puesto que más de la mitad de los pacientes con hepatitis aguda B en esta fase ya no presentan evidencia de replicación vírica si la evolución es favorable.

Si los mecanismos descritos son ciertos y teniendo en cuenta que el recién nacido y lactante presentan cierto grado de inmadurez inmunológica, se podría explicar la mayor tolerancia al VHB en los niños con edades inferiores al año de vida y también la mayor incidencia de hepatitis subclínicas en los niños de corta edad.

 

ANATOMÍA PATOLÓGICA

La biopsia hepática no es necesaria para diagnosticar una hepatitis aguda. Los cambios morfológicos son comunes para la hepatitis A, B, D y C.  Consisten en lesiones degenerativas de los hepatocitos, necrosis hepatocitaria, fenómenos inflamatorios y signos de actividad regeneradora.

Lesiones degenerativas. Son las alteraciones más llamativas y pueden ser de dos tipos: las células hepáticas se contraen y se hacen irregulares con un citoplasma eosinófilo y núcleo picnótico (hepatocitos con degeneración acidófila), que se distribuyen por todo el lobulillo. Otras veces, los hepatocitos tienen un tamaño muy superior al normal y presentan una coloración muy clara, es la degeneración hidrópica o balonización celular, que se localiza preferentemente en áreas perivenulares.

Necrosis hepatocitaria. Es la destrucción de la célula como resultado final de las lesiones degenerativas. Los hepatocitos balonizados experimentan necrosis lítica. Lo normal es que se afecten células aisladas, pero en casos más graves pueden lesionarse grupos de células dando lugar a un necrosis confluente que, si es muy extensa, forma puentes o bandas que unen los espacios porta o las venas centrolobulillares entre sí. Los hepatocitos con degeneración acidófila se transforman en cuerpos apoptóticos, de diferente tamaño, que cuando son grandes se denominan cuerpos acidófilos.

Los fenómenos inflamatorios aparecen en los espacios porta, sinusoides y en las áreas con necrosis. En los espacios porta hay infiltrado linfomonocitario variable con aislados eosinófilos.  En los sinusoides, además del infiltrado linfomonocitario, se observa una hiperplasia e hipertrofia de las células de Kupffer. Por último, en las áreas de necrosis los hepatocitos destruidos son sustituidos por linfocitos y macrófagos.

Actividad regeneradora. Aparece en los primeros estadios y se manifiesta por figuras de mitosis: hepatocitos binucleados, trinucleados y hasta multinucleados.

 

 

 

 

 

 

 

CLÍNICA

            Salvo algunas características especiales, la clínica es común para todos los tipos de hepatitis. Esta es muy variable, desde un cuadro con sintomatología florida a manifestaciones leves o asintomática. Clásicamente se diferencian cuatro períodos: incubación, prodrómico, ictérico y de convalecencia.

 

Período de incubación. Es el intervalo entre la exposición al virus y los primeros síntomas. El tiempo es variable según el tipo de virus:

• VHA de 1 mes (15-50 días)
• VHB de 2 meses (30-160 días)
• VHC de 2-3 meses (15-160 días)

 

Período prodrómico o preictérico. Es el periodo comprendido entre los primeros síntomas y la aparición de la ictericia. En el 85% de los casos los síntomas son inespecíficos: manifestaciones gastrointestinales como anorexia (65%), náuseas o vómitos (60%) y  más raro diarrea moderada. También puede aparecer un cuadro seudogripal con fiebre no muy intensa, astenia, mialgias, cefaleas y coriza acompañado o no de manifestaciones respiratorias. A veces hay dolor leve en hipocondrio derecho y en casos aislados intenso. Al final de este período se oscurece la orina, precediendo en algunos días a la ictericia; es frecuente que el diagnóstico de hepatitis aguda coincida con la orina colúrica. La duración de este período es muy variable oscilando entre unos días hasta semanas.

 

Período ictérico. Al aparecer la ictericia comienza a disminuir los síntomas prodrómicos y el pacientes se encuentra subjetivamente mejor. La ictericia aumenta progresivamente alcanzando su acmé en 7 o 10 días. Las heces pueden ser acólicas y poco consistentes. Habitualmente no se detecta prurito. La exploración revela una hepatomegalia (25%) que es lisa, blanda y algo dolorosa. La presencia de esplenomegalia es más rara. La duración puede establecerse entre 20 y 40 días, salvo en las formas colestásicas de curso más prolongado. La hepatitis C presenta un cuadro clínico que la mayoría de las veces es subclínico.

 

Período de convalecencia. A medida que la ictericia desaparece se experimenta una evidente mejoría, aunque es posible que la astenia se prolongue acompañada de malestar en hipocondrio derecho.

 

Ocasionalmente se observan manifestaciones extrahepáticas como meningitis, infiltrado pulmonar, derrame pleural, acrodermatitis papulosa de Giannotti-Crosti, artralgias, glomerulonefritis por inmunocomplejos o una periarteritis nodosa.

 

FORMAS CLÍNICAS

• Hepatitis anictérica. Es la      forma más frecuente, las manifestaciones clínicas y analíticas son      similares a las ya descritas con la única excepción de la ictericia que      está ausente.
• La hepatitis colestásica se caracteriza por una evolución      particularmente prolongada con signos de colestasis como ictericia,      coluria, acolia y marcado prurito. En la analítica destaca un aumento de      fosfatasa alcalina.
• El término de hepatitis grave      se reserva para los pacientes que tienen una evolución especialmente      tórpida con manifestaciones generales intensas e incluso ascitis, sin      cumplir los criterios de la forma fulminante.
• La hepatitis fulminante constituye la complicación más      temida y se produce por una necrosis masiva o submasiva del parenquima      hepático. Aunque se puede presentar en cualquier tipo de hepatitis, la más frecuente es por el VHB      especialmente si existe una coinfección      delta. Se sospecha esta evolución cuando la actividad de protrombina      disminuye y aparecen signos de encefalopatía hepática.

 

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

Las alteraciones más constantes son el aumento de bilirrubina con incremento de ambas fracciones y el aumento de transaminasas. Estas se hallan habitualmente de 10 a 20 veces por encima de los valores normales, con mayor actividad de ALT que de AST, siendo el cociente AST/ALT inferior a la unidad. La fosfatasa alcalina sólo está moderadamente aumentada así como la gamma-glutamiltranspeptidasa. La VSG, el proteinograma, el hemograma y las pruebas de coagulación son habitualmente normales.

Diagnóstico serológico. El diagnóstico serológico es fundamental para conocer el tipo de hepatitis.

• VHA el diagnóstico se basa en la positividad del IgM      anti-VHA.

• VHE, IgM anti-VHE
• VHB se hace cuando el IgM anti-HBc es positivo. Este marcador es muy raro que lo presente un paciente con infección crónica e indica infección aguda. 
• El VHD suele basarse en la positividad del IgG antiHD en pacientes AgHBs positivo. Cuando al mismo tiempo se detecta positividad para IgM antiHBc puede diagnosticarse una coinfección por los VHB y VHD (infección aguda VHB+VHD). Si esta última determinación es negativa puede asumirse que se trata de una sobreinfección por el VHD en un portador del VHB.
• No se dispone de una marcador de infección aguda C. Se diagnostica cuando un paciente presenta un aumento de ALT de 5 a 10 veces los valores normales y es anti-VHC y ARN-VHC positivos. Si el ARN-VHC es positivo antes de que aparezca la seroconversión a anti-VHC, el diagnóstico de hepatitis aguda C es seguro.  

    

HISTORIA NATURAL

El pronóstico de la hepatitis aguda vírica suele ser bueno en la mayoría de los casos. El criterio de curación es la normalización de transaminasas y la eliminación del virus. El riesgo de cronicidad es nulo en la hepatitis A, < 5% en la hepatitis B y del 70% al 80% en la hepatitis C.  El sistema inmunológico es determinante en la evolución de la infección aguda, así las posibilidades de hacerse portador crónico del VHB son:

• Si ­es un recién nacido o lactante, las posibilidades de portador crónico de AgHBs son del 80%      al 90 %
• Si la infección se produce por      encima de los doce meses de vida      este riesgo disminuye a un 5% al 10%
• En los adultos <5%

 

Posibilidades de evolucionar a la cronicidad

• La infección por el VHB puede ser clínica o subclínica. En el primer      caso se produce una hepatitis aguda que casi siempre evoluciona a la      curación. En el 1% se origina una      hepatitis fulminante que es con frecuencia mortal. Pero lo más      habitual es la infección subclínica sin ictericia, estos pacientes pueden      evolucionar a la curación pero también pueden desarrollar una hepatitis      crónica o transformarse en portadores sanos.
• En cambio, el VHC habitualmente  tiene      una presentación subclínica (75%)      y en la mayoría de los casos progresa a la cronicidad (80%).
• Por último, el VHA y el VHE no tienen capacidad de evolucionar hacia la cronicidad.      No obstante, se ha demostrado en los inmunodeprimidos la infección crónica      con el VHE.

 

TRATAMIENTO

Medidas generales

• Información sobre el estado de infectividad, sobre todo en los pacientes con      hepatitis B aguda y AgHBe positivo. El riesgo para los contactos      familiares y sexuales es elevado, hay que tomar las medidas necesarias y      si es posible su vacunación.
• Actividad física. Es aconsejable que realicen una vida lo más cercana a la      normalidad, impidiendo la fatiga extrema. El reposo en cama no es útil,      salvo en las fases iniciales de la enfermedad donde la astenia es marcada.
• Dieta. No      es necesario una dieta especial, excepto en los casos de vómitos intensos.      Se indicará una dieta equilibrada. Importante no beber alcohol.
• Suplementos vitamínicos o hepatoprotectores. Su utilidad no ha sido confirmada      en ensayos clínicos controlados.

 

Tratamiento. En el caso del VHA o el VHE no tiene justificación el tratamiento con antivíricos porque es una enfermedad autolimitada que no progresa a la cronicidad. Tampoco existe acuerdo en tratar el VHB (solo los casos de hepatitis aguda grave), porque las posibilidades de evolucionar a la cronicidad son escasas. En cambio, en la hepatitis aguda C (interferón pegilado asociado o no ribavirina) existen ensayos clínicos que demuestran que el tratamiento con antivíricos disminuye la evolución a la cronicidad.

 

 

 

VIRUS DE LA HEPATITIS A (VHA)

Es el virus con mayor prevalencia a nivel mundial, afectando a niños y a adultos jóvenes. En los países en vías de desarrollo, donde las condiciones socio-sanitarias son escasas, es una enfermedad de la infancia, ya que la mayoría de las personas de más de 20 años tienen anticuerpos frente al VHA, testimonio de infección pasada, que les hace inmune ante nuevos contactos. En los países desarrollados la infección se está trasladando a los jóvenes y está dejando de ser una enfermedad infantil, sin duda por la mejoría de las condiciones higiénicas. Esto es importante ya que la edad del paciente en el momento de la infección condiciona el cuadro clínico: los jóvenes tienen una infección asintomática o leve, mientras que los mayores de 50 años tienen un curso grave que en raras ocasiones puede ser fulminante. Todos los pacientes que presentan una hepatitis A aguda terminan por aclarar el virus, por tanto no existen portadores del virus: ni sanos ni enfermos crónicos. Una vez que se ha tenido contacto con el virus deja inmunidad de por vida.

 

ESTRUCTURA

Se trata de un enterovirus de la familia de los picornavirus de 27 nm, que contiene un RNA lineal y un único antígeno (Ag-HA). A diferencia de otros enterovirus no tiene replicación intestinal, sino únicamente en el citoplasma de los hepatocitos, donde ejerce una acción citopática directa.

Marcadores serológicos. Al no existir viremia el Ag-HA no se puede encontrar en la sangre del sujeto enfermo, sólo en las heces. El IgM anti-VHA es positivo e indica infección actual y el IgG anti-VHA indica infección actual si coincide con el anterior, o pasada si aparece sólo. El IgM desaparece en un periodo de unos 5 meses. Hasta hace unos años, en España el 70% de los sujetos menores de 30 años y prácticamente el 100% de los mayores de 30 años tenían IgG anti-VHA, por este motivo la gammaglobulina inespecífica era eficaz para la profilaxis pasiva de esta enfermedad. Hoy en día al convertirse España en un país de endemia baja, sólo el 40% de los jóvenes menores de 30 años presentan anticuerpos, por lo que se está convirtiendo en una enfermedad también de adultos.

 

EPIDEMIOLOGÍA

La vía de contagio fundamental es la feco-oral, con un período de incubación corto de 15 a 50 días y al final de esta fase se puede aislar el virión en las heces de los individuos infectados. La replicación del virus se produce en el hígado y por vía canalicular pasa al intestino y a las heces. Se acepta que en algunos pacientes puede existir un período muy corto de viremia de solo tres días, pero la transmisión no se produce por vía parenteral. La infectividad de las heces, basada en la detección del Ag-HA, se inicia tres días antes del comienzo de los síntomas y concluye doce días después.

El foco de contagio es el sujeto enfermo, que mediante sus heces contamina las aguas y los alimentos y después pasan al sujeto sano susceptible. La enfermedad aparece en forma de pequeños focos epidémicos.

Los mecanismos de transmisión suele ser el agua o alimentos contaminados por materias fecales. Los moluscos y mariscos están implicados con frecuencia, pero virtualmente todos los alimentos o bebidas no sometidos a cocción. Es probable que al hervir los alimentos se inactive el VHA, pero el vapor para abrir las valvas de los moluscos no inactiva al virus.

Existe una asociación entre infección aguda y drogadicción i.v, el hecho de fumar marihuana es también relevante. Las causas son multifactoriales e influye el hacinamiento y la falta de higiene. La transmisión parenteral es muy improbable, porque la viremia o es muy corta o no existe. También hay que destacar el contacto con niños en edad preescolar que no controlan esfínteres, las guarderías y las colectividades.

PROFILAXIS

Foco de infección. Extremar la higiene mediante el suministro de aguas limpias para el lavado y potabilizadas para el uso doméstico. Es importante la disponibilidad de sistemas de depuración y la mejora de los hábitos higiénicos.

• Inmunoprofilaxis pasiva. La administración de      inmunoglobulinas plasmáticas humanas es uno de los métodos preventivos más      usados. Pero la prevención basada en los derivados mencionados es corta,      además, como consecuencia de los descensos de los niveles de inmunidad      natural entre los donantes, las tasas de anticuerpos para obtener las      inmunoglobulinas son cada día menores. Las      gammaglobulinas deben tener al menos 100UI/ml de anti-VHA para asegurar su      eficacia. La gammaglobulina está especialmente indicada en la profilaxis postexposición, como son      los contactos domésticos o los      sexuales. No obstante, también se puede indicar en casos de profilaxis      preexposición en dónde la vacuna no da tiempo a hacer efecto, como es el      ejemplo de un viaje imprevisto a países endémicos. Se administra por vía intramuscular a una dosis      entre  0,02 ml/kg y 0,06 ml/kg.

 

• Inmnoprofilaxis activa. Las vacunas que han ofrecido mejores      resultados y más inmunógenas son las que utiliza el virión completo inactivado con formaldehido. No tiene      prácticamente efectos adversos. Hasta ahora se ha usado para proteger a      viajeros de países industrializados que visitan zonas en vías de      desarrollo, manipuladores de alimentos y para controlar brotes epidémicos.      En la actualidad se administra      universalmente a los niños. También es conveniente vacunar a los pacientes con una      cirrosis VHB o VHC si carecen de anticuerpos frente al VHA. Se      administran dos dosis, la segunda a los seis meses o el año de la primera.      La tasa de anticuerpos es de más del 95%.

 

 

VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB)

            Es la causa más frecuente de hepatopatía en todo el mundo. El impacto sanitario y económico que supone la infección del VHB es muy importante. Según la OMS se estiman unos 400 millones de personas portadoras del virus en el año 2000, e irá aumentando hasta que la vacunación sea universal, con esta medida los países de alta endemia pasarían a tener una prevalencia menor del 2%. Además unos 2 millones de personas fallecen anualmente por problemas derivados de esta infección y un 0,4% al 1% desarrollan un carcinoma hepatocelular.

 

ESTRUCTURA

Es un virus que pertenece a los Hepadnavirus, junto al virus de la hepatitis de la marmota, el de la ardilla y el del pato de Pekín. Se trata de un virus esférico de pequeño tamaño de 3,2 kb. El genoma de ADN es uno de los más pequeños. Por microscopía electrónica se han demostrado tres tipo de partículas. Las partículas de doble cápsula de 42 nm, son las “partículas de Dane” que representan el virión infeccioso completo: tienen una envoltura externa constituida por AgHBs y una nucleocápside (27 nm) interna constituida por el AgHBc. Además se pueden demostrar las esferas y los filamentos de 20nm, están compuestos casi exclusivamente de AgHBs y de lípidos del huésped y no son infecciosas.

El genoma del VHB es una pequeña cadena de ADN circular de doble hélice, aunque posteriormente se demostró que no era completamente de doble cadena sino que contiene un fragmento de cadena única de longitud variable. La característica principal es la asimetría de la longitud de las dos cadenas: una tiene una longitud completa y puesto que es la complementaria de los mRNAs virales, se le designa una polaridad negativa; la otra es más corta y recibe el nombre de cadena positiva. A finales de los años 70 varios grupos clonaron con éxito el ADN-VHB extraído de las partículas de Dane y secuenciaron los nucleótidos del genoma. Ésta secuencia de los nucleótidos reveló cuatro amplias secuencias de lectura abierta (ORF open reading franes). Estos genes funcionales son el S, P y C; también está el  gen X, ya que en un principio no se conocía su función, actualmente existen evidencias de que actúa regulando el nivel de transcripción de los genes virales.

 

 

 

El gen S codifica las proteínas de la envoltura. La principal es el AgHBs, que se encuentra abundantemente en las partículas no infecciosas de 20 nm y fue la base de la vacuna derivada del plasma, ya abandonada pero muy eficaz. Además está la región Pre S  que da origen a los polipéptidos Pre S1 y Pre S2. La región Pre S es la candidata más probable a ser la proteína de unión del VHB con el hepatocito. El gen C da lugar a la región precore responsable del AgHBe, indicador fiable de la replicación activa, y la región core que produce el AgHBc, que sólo se puede determinar en tejido hepático. A diferencia del AgHBs y del AgHBc que se encuentran en forma de partículas, el AgHBe se detecta en suero como una proteína soluble. El gen P codifica una enzima llamada ADN polimerasa, tiene actividad retrotranscriptasa y actúa promoviendo la síntesis del filamento negativo de ADN a partir del ARN genómico. Por último, el gen X codifica una proteína de 154 aminoácidos que es antigénica en el hombre. el gen X una pequeña proteína que es un transactivador de expresión de muchos genes (HBxAg). No obstante, su función no está muy bien definida.

La variabilidad genética de este virus es escasa y no supera el 10% entre los diferentes aislados. Se han descrito cuatro serotipos (adw, ayw, adr y ayr) que no tienen importancia clínica. En la actualidad, las cepas virales del VHB se clasifican en 8 genotipos designados con las letras A-H. Estos se definen arbitrariamente por la existencia de una divergencia de más del 8% de nucleótidos. En España predomina el D, como en la mayoría de los países mediterráneos, seguido del A. Al parecer este genotipo responde mal al tratamiento. Además hay que destacar que en el área mediterránea aparece con frecuencia una mutación pre-core que impide la síntesis del AgHBe, esta mutación tiene importancia en la clínica y será comentada en el capítulo de hepatitis crónica.

 

 

 

 

 

En el gráfico, se puede observar como el VHB se replica dentro del hepatocito hasta salir de nuevo fuera para poder infectar a células hepáticas nuevas, también puede pasar a la sangre.

Marcadores seológicos del VHB. El estudio de los distintos marcadores del virus, permite conocer las diferentes situacio­nes clínicas: desde la infección antigua y curada a la existencia de una hepatitis crónica o aguda, o bien el estado portador inactivo.

• AgHBs. Indica siempre infección actual, se detecta al principio del período de      incubación y suele desaparecer al final del período de estado. Este      marcador persiste en el portador crónico del virus sin replicación viral y      en el enfermo crónico. Este antígeno purificado y obtenido por ingeniería      genética es el empleado en las vacunas comercializadas.
• Anti-HBs. Los sujetos que lo tienen positivo      indica que han estado en contacto      con el virus y han curado o que      están vacunados. La gammaglobulina específica que se usa en la      profilaxis, contiene gran cantidad de este anticuerpo.
• IgM anti-HBc. Indica infección aguda y es un marcador      que aparece muy precozmente. Si es      negativo se excluye la infección aguda, incluso en los pacientes AgHBs      positivo, esta última situación se interpreta como una hepatitis aguda no      B en un portador del VHB. En raras ocasiones este marcador puede ser      positivo en la hepatitis crónica B.
• IgG anti-HBc. Por sí      sólo indica contacto con el virus,      pero no diferencia una infección aguda de una crónica o si es una      infección pasada, depende del resto de marcadores. No obstante, los      pacientes que tienen este marcador      aisladamente pueden presentar una reactivación en estado de      inmunosupresión como es el tratamiento con Rituximab.
• AgHBe. Indica siempre infección activa aguda o crónica y replicación vírica. En las      formas agudas aparece en el período de estado y desaparece en la      convalecencia.
• Anti-HBe. Se detecta cuando desaparece el      antígeno “e” y es signo de poca o      nula replicación viral y por tanto bajo contagio. Sin embargo, en la      actualidad se observan muchos pacientes que son anti-HBe con ADN-VHB positivos, es decir, con alta replicación      viral pero incapaces de producir AgHBe por una mutación en la región precore. Esto tiene especial importancia en los pacientes con infección crónica.
• Otros marcadores de  gran interés son la ADN-polimerasa      (actualmente no se usa) y el ADN-VHB, especialmente este      último que es el que se usa actualmente, los dos indican elevada      infecciosidad y replicación.

 

Interpretación clínica de los marcadores virales. Después de la infección aparecen en la sangre durante el periodo de incubación el AgHBs, AgHBe y ADN-VHB. No se detecta el AgHBc puesto que está recubierto por el AgHBs. Simultáneamente con la presentación de los primeros síntomas aparecen los IgM anti-HBc e IgG. En los casos de infección autolimitada (curación), los primeros persisten durante 3-6 meses (es raro que duren más) y acaban por hacerse indetectables, mientras que los anti-HBc IgG se detectan durante toda la vida y el IgM desaparece antes del primer año.

 

Evolución favorable. El AgHBe y ADN-VHB se hacen indetectables semanas antes de la desaparición del AgHBs. En un 5-10% el AgHBs puede desaparecer muy precozmente. Cuando desaparece el AgHBe se puede detectar el anti-HBe, momento en el que se considera que ha finalizado la replicación del virus, lo que indica que la infección no evolucionará a la cronicidad. En ese momento el enfermo no es contagiosos, aunque persista el AgHBs. El anti-HBs no se detecta habitualmente durante la fase de enfermedad activa, aunque haya desaparecido el AgHBs, sino que se identifica semanas más tarde y siempre indica curación.

 

Evolución desfavorable. Menos del 5% presentan una infección persistente en ellos continuaría detectándose el AgHBs y todos los marcadores de replicación viral: AgHBe y ADN-VHB; simultáneamente persisten el IgG anti-HBc y títulos bajos pero detectables de IgM anti-HBc, con el paso del tiempo los IgM desaparecen.

 

EPIDEMIOLOGÍA

Para que se transmita la infección es fundamental que el foco sea ADN-VHB positivo, así las posibilidades de infección son:

• En el personal sanitario a través de un pinchazo son del 30%
• La transmisión vertical si la madre es ADN-VHB positiva del 90%
• Las posibilidades de transmisión sexual si la pareja      tiene ADN-VHB del 30% al 40%

 

La prevalencia de este virus es distinta según las zonas geográficas estudiadas.

Zonas de alta endemia. Gran parte de África y Sudeste Asiático, en general los países más subdesarrollados, tienen cifras de portadores del virus hasta del 35%. En estas zonas el mecanismo más importante de transmisión es la vertical (madre-hijo) y la horizontal temprana. Se trata de una enfermedad que aparece en la edad infantil.

Zonas de media endemia. En la que está incluida el área mediterránea y por tanto España, que está alrededor del 1,5%. La prevalencia oscila entre el 1 y 8 %, dependiendo de las zonas estudiadas. En estas zonas la enfermedad se transmite por vía vertical, pero sobre todo parenteral y sexual.

Zonas de baja endemia. En los países más desarrollados, como USA y Norte de Europa, la prevalencia es del 1%. El virus se localiza fundamentalmente en grupos de riesgo: drogadictos, homosexuales, prostitución, personal sanitario, contacto familiar, cirugía y productos sanguíneos, siendo la vía de transmisión más importante la sexual y parenteral. En un 20-30% no se detectan factores de riesgo. La enfermedad aparece en los adolescentes y adultos jóvenes, ya que la transmisión vertical es escasa.

 

 

 

 

El foco de infección es el sujeto infectado con enfermedad aguda o crónica. La transmisión depende del estado replicativo del virus: frecuente si la replicación es alta y escasa si es baja. No existen reservorios animales.

 

Vías de transmisión

• Parenteral. La sangre      transmite fácilmente la infección porque es en dónde existe mayor cantidad      de virus. Esta vía de transmisión comprende las transfusiones,      hemoderivados, pinchazos accidentales, tatuajes, acupuntura, ADVP o      tratamiento dentales. También se incluye la transmisión a través de la      cirugía, infección nosocomial,      cuando el personal sanitario que participa en la intervención es AgHBe positivo.      En la actualidad las transfusiones y      hemoderivados son muy seguras, no obstante, es posible el contagio,      incluso hay casos bien documentados de transmisión a partir de sangre AgHBs      negativa y anti-HBc positivo, como es lógico esta sangre se escapa de los      controles en el banco de sangre. La explicación más lógica es que el AgHBs      circula a un nivel tan bajo, que los métodos de laboratorio habituales no      lo detectan. Se describe un tipo de transmisión      intrafamiliar no sexual que es de tipo parenteral inadvertida. Se da      entre niños pequeños en donde el contacto durante los juegos es importante      y el contagio se produce por lesiones de la piel, arañazos o fluidos      sanguinolentos.

 

• Sexual. En los países más desarrollados      esta es la vía de contagio más frecuente. Los adolescentes son los que      tienen mayor riesgo al tener sus primeras experiencias sexuales y a veces      por el contacto con las drogas. Son grupos de riesgo los homosexuales y      heterosexuales promiscuos. El mecanismo es por la penetración del virus a      través de las mucosas, debido a la presencia del VHB en fluidos      biológicos: saliva, lágrimas, pero sobre todo en el semen y flujo vaginal      (concentración intermedia del VHB). Al parecer es necesario que durante el      acto sexual aparezca una rotura de piel o mucosas. El uso del preservativo      puede evitar el contagio.

 

• En la transmisión vertical del VHB se han implicado distintos      mecanismos, en función del momento en que se produce. La transmisión      perinatal es el mecanismo fundamental de transmisión      madre-hijo. Aunque el mecanismo exacto se desconoce, proba­blemente se      produce por la ingesta o paso de secreciones y sangre a través de      escoriaciones en piel o mucosas en el momento del parto. Se ha comprobado      que el 96 % de las secreciones vaginales y el 90 % de los líquidos de      aspiración gástrica del recién nacido contienen AgHBs. En segundo lugar      está la transmisión postnatal se produce por el contacto íntimo      madre-hijo durante los primeros meses de la vida. La transmisión del VHB a      través de la lactancia materna no está probada. Las grietas en el pezón      constituyen un riesgo. La transmisión vertical de la hepatitis B es uno de      los mecanismos más importantes de mantenimiento de la infección, sobre      todo en los países de endemia alta y media. Dicha transmisión va a      depender del estado replicativo del virus en el momento del parto.  Los recién nacidos de alto riesgo son los de madre AgHBe      positivo, que se contagian en más del      90%. Cuando la madre presenta en suero anti-HBe el riesgo de transmi­sión del virus al recién nacido      es de un 20% – 25 %, ya que hay      formas de virus mutante que no producen AgHBe pero son ADN-VHB positivo.      Se recomienda el escrutinio sistemáticos mediante AgHBs en todas las      embarazadas.

 

En el gráfico se observa que durante la gestación el AgHBe atraviesa la placenta y origina en el timo del feto una tolerancia central que condiciona posteriormente la infección crónica en los recién nacidos.

 

• El VHB no se ha demostrado en las      heces, por tanto no existe el contagio feco-oral.      Tampoco el virus se propaga por contactos casuales como es el abrazo,      beso, compartir toallas o utensilios para comer y, por último, en la      manipulación de sangre por el personal sanitario, excluyendo los pinchazos      accidentales.

 

PROFILAXIS

La necesidad de la vacuna del VHB es clara si tenemos en cuenta que existen unos 400 millones de portadores. La profilaxis B es actualmente muy efectiva tanto la pasiva como la activa y logra también la protección frente al VHD.

 

La vacuna (inmunización activa) consiste en la producción recombinante de AgHBs en levadura. Tres dosis de vacuna producen niveles protectores de anti-HBs >10 mlU/ml (mili unidades internacionales) en el 95% de los recién nacidos y niños y en el 90% de los adultos sanos. En los sujetos fumadores, obesos, inmunodeprimidos y en la avanzada edad existe una menor respuesta. Se administran i.m. profunda 3 dosis de 1 ml (20 microgramos) en los meses 0, 1 y 6. Las vacunas de tercera generación originan una rápida seroprotección después de la primera dosis, como la vacuna que usa la región PreS y S. Esto es interesante para evitar los problemas de cumplimiento que tienen las tres dosis, es posible que sólo dos dosis de esta vacuna sean suficientes. La vacuna es muy segura y las complicaciones neurológicas descritas no se han confirmado en seguimientos controlados a largo plazo, no está demostrado que origine Guillen Barre. El dolor en el lugar de la inyección y la febrícula son los efectos secundarios más frecuentes. Se han descrito algún caso de anafilaxia.

 

• La determinación post-vacunación de      anti-HBs no es      necesaria en la vacunación de rutina de recién nacidos, niños,      adolescentes y adultos. Sin embargo, es importante confirmar la tasa de anti-HBs en algunos grupos de riesgo:      hemofílicos que tienen contacto con productos sanguíneos, recién nacido de      madres AgHBs positiva, pacientes inmunodepremidos o en la pareja sexual de      AgHBs positivo.

 

• La máxima respuesta de anticuerpos aparece a la 6      semana de haber completado la vacunación. Con el paso del tiempo, los      títulos pueden disminuir y hasta ser indetectables, aunque si han      respondido a la vacunación tienen lo que se conoce como memoria inmunológica y están      protegidos en caso de contacto con el VHB.
• Recomendaciones. La      inmunoprofilaxis es muy efectiva y ésta es la mejor medida para erradicar      la infección producida por el VHB y VHD. Dependiendo de la prevalencia se      piensa que en los países de alta      endemia es conveniente la inmunoprofilaxis en los recién nacidos, que      es el momento de mayor contagio. Por el contrario, en los países de baja endemia el momento de      mayor peligro es la adolescencia donde la mayoría se ponen en contacto      a través de la droga o las relaciones sexuales. España tiene una situación      intermedia y como en otros países desarrollados se recomienda incluirla en      el calendario vacunal y administrar una dosis de recuerdo a los once años.      A pesar del gran avance que supone la vacunación Universal se está      observando que persiste el riesgo de infección en los adultos de riesgo      previamente no vacunados.

 

• Duración de la inmunidad. Las      personas con estado inmunológico normal que responden a la vacuna no      necesitan dosis de recuerdo. Aproximadamente a los 5 años se detecta anti-HBs en el 90% de los casos: 80% de      estos en cantidad superior a 10mUI/ml. En cambio, en los pacientes      inmunodeprimidos se deberían controlar los anti-HBs anualmente y      administrar una dosis de recuerdo si los títulos de anticuerpos son      inferiores a los que se consideran protectores.

 

• Revacunación.      Aproximadamente un 5% de las personas vacunadas sin alteraciones      inmunológicas no desarrollan anti-HBs. En los pacientes inmunodeprimidos      esta proporción aumenta. Los no respondedores al primer ciclo de      vacunación deberían ser sometidos a un segundo ciclo completo (3 dosis):      un 25-50% de las personas con buen estado inmunológico pueden responder a      un segundo ciclo y un 50-75% a un tercer ciclo.

 

La gammaglobulina hiperinmune (inmunoprofilaxis pasiva) contiene anticuerpos frente al HBsAg en títulos superiores a 100.000 mUI/ml de anti-HBs. Se obtiene de concentrados de plasma humano que ha pasado por los controles establecidos por la OMS para evitar la infección por otros agentes víricos, especial VIH. Confiere una inmunidad durante 2-3 meses, máximo 4 meses, después el título de anticuerpos es inaparente. Se usa en la profilaxis post-exposición. La dosis en adultos es de 0,06 ml/kg i.m. y en los niños de 0,5 ml i.m. (prevención vertical). Antes de su administración se podría conocer la situación del contacto si no tarda mucho la respuesta del laboratorio. En caso de no tenerlo inmediatamente administrar gammaglobulina y vacunación.

 

Estrategia de la inmunoprofilaxis activa y pasiva. Las estrategias de la inmunoprofilaxis son distintas si se efectúa en pacientes no expuestos al virus (pre-exposición) o en aquellos que han estado en contacto con el virus (post-exposición).

• La pre-exposición comprende todos los casos de riesgo: personal sanitario que      trabaja con pacientes AgHBs positivo, contactos familiares o bien en      personas que conviven o son drogadictos u homosexuales. También a los      pacientes con cirrosis VHC. En la      pre-exposición se recomienda sólo la vacuna.
• En la llamada post-exposición, es decir, sujetos      que han tenido un contacto previo con el VHB como es la exposición sexual o bien el contagio      parenteral o perinatal (hijo de madre portadora del VHB), ha de      administrarse la vacuna y la      gammaglobulina, ya que en el primer mes la vacuna no tiene efecto y es      posible el contagio. Además en las madres con una alta viremia >10⁸      UI se recomienda administrar en el último trimestre un antiviral      (tenofovir o telbivudina) para disminuir la carga viral y evitar casi un      10% de transmisión vertical que se origina a pesar de una buena      inmunoprofilaxis.

 

VIRUS DE LA HEPATITIS DELTA (VHD)

La infección por este agente fue descrita por primera vez por RIZZETTO en individuos de nacionalidad italiana, más tarde se comprobó que la distribución de este virus era universal, aunque es más frecuente en el área mediterránea, Oriente Medio, ciertas zonas de África y en la región Amazónica.

El VHD es un virus ARN defectivo de 1,7 kd, que precisa del virus B para sobrevivir y replicarse. Su núcleo está formado por el antígendo del VHD (AgVHD) y su cubierta por el AgHBs. Los mecanismos de trans­misión son los mismos que los del VHB, en los drogadictos se detecta con mucha frecuencia, pero en el resto de la población es prácticamente inexistente. Su prevalencia está disminuyendo y hoy en día tiene poco interés.

Marcadores serológicos

• El AgHD es poco      frecuente detectarlo en suero, pues desaparece precozmente.
• El IgG anti-VHD      aparece al poco tiempo de la infección y persiste positivo aunque el      paciente haya eliminado el virus. No diferencian entre infección aguda,      crónica o pasada.
• El IgM anti-VHD      indica infección activa actual.
• El ARN-VHD se      detecta al principio de la infección, en los casos de evolución favorable      desaparece con la resolución de la enfermedad.

            La infección delta produce siempre afectación hepática y puede cronificarse, sobre todo en los casos de sobreinfección. No existe el estado de portador sano del virus. Se distinguen dos formas de adquirir la infección:

 

Coinfección. Sujeto sano que se infecta a la vez por los dos virus, la evolución a la curación o a la cronicidad dependerá de lo que ocurra con el virus B, existe un mayor riesgo de hepatitis fulminante. Al negativizarse el AgHBs la replicación del VHD desaparece y la enfermedad hepática se resuelve. Los anticuerpos antidelta totales están presentes durante un tiempo prolongado a títulos bajos, siendo el único vestigio de infección delta. Desde el punto de vista diagnóstico se trata de un paciente IgM anti-HBc positivo (indicativo de infección aguda por el VHB) que presenta anticuerpos anti-VHD, totales o IgM.

 

Sobreinfección. Se presenta en portadores previos del VHB como un cuadro de hepatitis aguda o como una exacerbación. En ocasiones se trata de portadores crónicos del VHB no conocidos o sin lesión hepática que al infectarse por el VHD presentan una hepatitis aguda que evoluciona rápidamente a hepatitis crónica. En suero se puede detectar el AgHD, el ARN-VHD y los anticuerpos totales e IgM. A diferencia de la coinfección, en la sobreinfección los marcadores delta se detectan de forma persistente, además el IgM anti-HBc (marcador de infección aguda B) es negativo, ya que el paciente estaba previamente infectado por el VHB.

 

  

 

 

 

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)

            La clonación del VHC en 1988 permitió confirmar que era el responsable de la gran mayoría de las llamadas hepatitis NANB postransfusionales y las adquiridas en la comunidad. Se calcula que el VHC infecta a unos 170 millones, lo que corresponde aproximadamente a un 3% de la población mundial. Si lo comparamos con la infección del VIH, el VHC es 4 veces más prevalente. La característica más importante de la infección VHC es su gran capacidad para cronificarse. Es la causa más importante de cirrosis y carcinoma hepatocelular y en muchos países la etiología más frecuente del trasplante.

 

ESTRUCTURA

            El VHC se ha clasificado dentro del género hepacivirus de la familia flaviviridae y tiene un diámetro de 50-60 nm. El genoma del VHC consiste en un ARN monocatenario de unos 9.401 a 9.481 nucleótidos de longitud, que dan lugar a una poliproteína precursora de 3.011 a 3.030 aminoácidos. En el VHC se pueden diferenciar las proteinas estructurales del core (C), las de la envoltura (E1 y E2/NS1) y las no estructurales (NS2, NS3, NS4, NS5). El extremo 5′ se denomina no codificante (5’UTR), y su secuencia es la mejor conservada de todo el genoma, siendo la homología en la mayoría de los aislados del 95%. Esta es la razón para su utilización en la técnica de RCP o reacción en cadena de la polimerasa. Por último, el genoma termina en la región 3′ no codificante de oscuro significado.

            El VHC presenta una gran variabilidad genómica, ésta es diferente dependiendo de la región del genoma estudiada: las regiones más conservadas y menos variables son la 5’UTR, el core, NS3 y NS4. En cambio, las más variables son las de la envoltura (E1, E2), NS2 y NS5. La región E2/NS1 se le denomina hipervariable. Las cuasiespecies es la aparición de múltiples mutantes en un mismo paciente. Esta gran diversidad ha dado lugar a una clasificación por genotipos, en España domina el genotipo 1b que es resistente al tratamiento con doble terapia pero afortunadamente en la actualidad se trata con triple terapia.

 

 

           

 

 

EPIDEMIOLOGIA.

La prevalencia del virus del VHC en la población general no está suficientemente estudiada. Así en Japón se demostró una prevalencia de anti-VHC del 2,3 % y en Taiwan del 2,5%. En España, se calcula que está alrededor del 2,5%. Las vías de transmisión aceptadas son la parenteral, vertical y sexual, las dos últimas son poco importantes. En general, la transmisión depende de la carga viral y sobre todo de la coinfección VIH, se sabe que en este grupo el VHC se transmite con mucha facilidad.

Vías de transmisión

• Parenteral. La      transmisión parenteral es bien conocida a través de las transfusiones o      contactos parenterales con productos sanguíneos. Antes de la exclusión de donantes anti-VHC positivo, el 10-20% de      los individuos que habían recibido sangre se infectaban, el riesgo      relativo era de 0,45% por unidad      transfundida. Después de la introducción en los bancos de sangre del      ant-VHC el riesgo calculado es de 1/100.000      unidades transfundidas, como se puede observar en el gráfico sobre el      impacto del anti-VHC en los bancos de sangre. Este riesgo residual se      debe probablemente al periodo ventana entre la infección y la aparición de      anticuerpos. Recientemente se ha demostrado la transmisión parenteral a      través de preparados de inmnuglobulinas. Otras vías de transmisión puede      ser la acupuntura, piercing, tatuajes y uso de material no desechable. La      infección por pinchazos accidentales con agujas infectadas depende de la      cantidad de sangre que contenga la aguja, de la concentración del virus y      de la profundidad del pinchazo. Se calcula que menos de un 2% se      infectarán. Por último, cada vez se describen más casos de infección nosocomial. El VHC se      puede transmitir en los hospitales, sobre      todo durante el acto quirúrgico. Es necesario extremar las      precauciones del personal sanitario.
• Vertical. Aunque es posible la infección      intrauterina, la transmisión aparece en el momento del parto. Se ha      descrito una transmisión entre el 3%      y el 8%, si están coinfectadas con el VIH hasta del 22%. Además del      VIH, las madres con mayor      concentración de ARN-VHC son las que tienen más posibilidades de      transmitir el virus, es muy raro en madres      ARN-VHC negativas o baja carga viral, esto significa que el      tratamiento antiviral podría reducir la infección, no obstante, el IFN y la ribavirina no se pueden      usar en el embarazo, en un futuro es posible que las antivirales directos      se puedan usar para prevenir la transmisión vertical. También hay      mayor tendencia a la infección si el parto es vaginal. Los anti-VHC pasan de forma pasiva y      permanecen en el niño durante 12-18 meses: si no hay infección se      negativizan posteriormente, en cambio si el niño se infecta permanecerán      positivos por tiempo indeterminado. Además      estos niños son ARN-VHC positivo de forma permanente. Por el momento      la lactancia materna no aumenta      el riesgo y está permitida.

 

 

 

• Transmisión sexual. Aunque ha      sido demostrada, es menos frecuente que el VHB, se calcula una proporción      de infección <5%. El ARN-VHC no ha sido demostrado claramente en el      semen, secreciones vaginales, orina, heces y saliva. A los pacientes se      les debería informar que el riesgo de transmisión es muy bajo. El uso de      preservativo previene la infección.       Los factores de riesgo son: muchas parejas sexuales, trauma en el      acto sexual, fallo del preservativo, ADVP, coinfección VIH. El riesgo es      el mismo en homosexuales que en heterosexuales.

 

• A pesar del estudio exhaustivo de      las vías de contagio y la eliminación de donantes anti-VHC positivo,      todavía queda un 40% de casos desconocidos o esporádicos.      Se ha dado un gran importancia a la utilización de agujas no desechables,      pero en la actualidad persisten los casos desconocidos a pesar del uso de      material desechable .

 

CLÍNICA

            El periodo de incubación oscila entre 5-12 semanas, aunque puede alcanzar la 26 semanas. La mayoría de los casos son anictéricos y asintomáticos. La ALT oscila entre 200-600 UI/L. Las manifestaciones extrahepáticas son muy frecuentes en comparación con la B, ver capítulo de hepatitis crónica.

 

DIAGNÓSTICO Y MARCADORES SEROLÓGICOS.                          

            Aunque lo métodos serológicos disponibles en este momento no solucionan todas las incógnitas planteadas en el diagnóstico del VHC, si nos indican qué pacientes están relacionados con esta infección y son de gran ayuda a la hora de tomar muchas decisiones.

Después de la determinación de la ALT procede la investigación viral, en este caso los anticuerpos anti-VHC (ELISA). Los test de tercera generación tienen una gran sensibilidad y especificidad, detectan anticuerpos dirigidos contra los péptidos (antígenos sintéticos o recombinantes) de la región core, NS3, NS4 y NS5. El ELISA se puede confirmar mediante immunoblot recombinante (RIBA), sin embargo, no aporta ningún tipo de información adicional al ELISA y no resuelve los casos equívocos. Lo mejor es conocer la replicación viral mediante el ARN-VHC cualitativo y cuantitativo, que utiliza técnicas de amplificación génica.

 

Diagnóstico de la infección aguda. Por el momento, el diagnóstico de hepatitis C aguda se realizará cuando un paciente con clínica reciente presenta un aumento de transaminasas de 5 a 10 veces los valores normales y es anti-VHC positivo. El problema planteado es que la mayoría de los casos de hepatitis C aguda son asintomáticos y que todavía no tenemos un marcador seguro de infección aguda viral. La perdida de los anticuerpos después de una infección aguda curada es muy raro. Antes de la aparición de los anticuerpos el ARN-VHC se hace positivo (este caso es diagnóstico, presentando los anti-VHC posteriormente). En los casos de curación se normaliza la ALT y el ARN-VHC se hace negativo. Si evoluciona hacia una hepatitis crónica el ARN-VHC permanecerá positivo y las transaminasas seguirán aumentadas, aunque pueden estar normales durante periodos más o menos prolongados.

 

PROFILAXIS

La vacuna frente al VHC tardará años, ya que el genoma del VHC es ARN y tiene mucha variabilidad genómica. Para la obtención de una vacuna eficaz habría que determinar si los anticuerpos desarrollados protegen frente a todos los subtipos. No se conoce bien la región del genoma del VHC que provoca la aparición de anticuerpos neutralizantes ni su posible capacidad inmunogénica, esto hace difícil la elección para sintetizar una proteína para la vacuna. No está disponible una inmunoglobulina específica eficaz.

 

TRATAMIENTO

            En la actualidad se aconseja el tratamiento con interferón pegilado en la hepatitis C aguda, ya que las posibilidades de evolución hacia la cronicidad son muy altas. Se debe determinar el ARN-VHC a las 12 semanas y si es positivo se tratará con interferón pegilado. Se utiliza el periodo de las 12 semanas para diferenciar los pacientes que se curan espontáneamente, antes de las 12 semanas, de los que tienen muchas posibilidades de cronificarse, si el ARN-VHC es positivo después de la 12 semanas. No está claro si es necesario asociar ribavirina, quizás en los pacientes genotipo 1 o coinfectados por VIH. Con el interferón se consigue prevenir la evolución a la cronicidad al menos en un 80% de los casos, en éstos se consigue negativizar el virus y curar la enfermedad (ver gráfico).

 

VIRUS DE LA HEPATITIS E (VHE)

Es un virus ARN de 28-34 nm de diámetro que origina hepatitis aguda y se transmite por vía feco-oral. Pertenece a la familia de los calicivirus. El comportamiento de los marcadores es muy parecido al del VHA (ver gráfica). En países subdesarrollados la infección es endémica (genotipo 3 y 4) y se puede considerar como una zoonosis y se han detectado casos de infección en granjas, sobre todo de cerdos, siendo el agua el mecanismo de transmisión. En cambio, en los países desarrolladas la infección es epidémica (genotipos 1 y 2).

Epidemiología. La prevalencia en donantes de sangre de países no endémicos es del 1% al 5%, en estos países al menos el 1% de las hepatitis aguda están producidas por el VHE. Se transmite por vía feco-oral, en la mayoría de los brotes el agua estaba contaminada con heces. La transmisión de persona a persona es poco frecuente. También hay algunos casos descrito de transmisión vertical. Las zonas que se clasifican como endémicas son Asia, África, oriente medio y América Central.

Clínica. El período de incubación es entre 15 y 60 días. El cuadro clínico es idéntico al de la hepatitis A. La mayoría de los pacientes tienen una infección autolimitada y la resolución aparece al mes. La hepatitis aguda E es especialmente grave en el tercer trimestre de gestación con una mortalidad del 5% al 25%, suelen estar asociados a una infección por el genotipo 1 (se han identificado cuatro genotipos del VHE). El VHE se pensaba que no se podía cronificar como el VHA, no obstante, se ha demostrado en pacientes inmunosuprimidos (trasplantados, infectados por el VIH o en tratamiento con inmunosupresores para el cáncer) que pueden evolucionar hacia la cronicidad, persistiendo el RNA-VHE en sangre y en las heces durante años. En pacientes inmunocompetentes es muy raro que se cronifique.

Diagnóstico serológico. Durante las 2 primeras semanas se puede demostrar el ARN-VHE en las heces. También el ARN-VHC puede ser positivo en suero en el primer mes. El diagnóstico se realiza porque el IgM anti-VHE es positivo desde el inicio de la enfermedad, en un periodo de 5 meses desaparece. Después de los IgM se detectan en suero los IgG anti-VHE que persisten postivos durante mucho tiempo, a los 15 años el 50% de los pacientes infectados son IgG anti-VHE.

Tratamiento. Con respecto a la prevención es muy importante el abastecimiento de agua limpia en los países endémicos (beber agua solo de fuentes seguras), mejorar las condiciones sanitarias y la manipulación de los alimentos.  Ya está disponible una vacuna frente al VHE.

En los casos de evolución a la cronicidad está indicado el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina (ver gráfica). Incluso se han demostrado casos que responden con solo ribavirina. De momento el tratamiento es experimental y no se recoge en las guías clínicas. No obstante, hay que considerarlo claramente en la infección aguda y también se ha demostrado algún caso de mala evolución respuestas favorables a la ribavirina.

La prevención es importante y en la actualidad se ha desarrollado una vacuna muy eficaz (95%) frente al genotipo 1, aunque también puede tener una protección cruzadas y parece que es eficaz también frente al genotipo 4.

 

Consultar NEJM 2012; 27: 367-13. Las gráficas están tomadas de esta revisión.

 

 

 

 

 

 

 

ENFERMEDAD DEL HÍGADO GRASO DE ETIOLOGÍA NO ALCOHÓLICA (EHGNA): ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA (EHNA/NASH)

ENFERMEDAD  DEL HÍGADO GRASO DE ETIOLOGÍA NO ALCOHÓLICA (EHGNA): ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA (EHNA/NASH)

(Javier Salmerón)

 

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) se refiere a la acumulación de grasa, principalmente triglicéridos, en los hepatocitos. El acumulo es mayor del 5% del peso del hígado en ausencia de un consumo excesivo de alcohol (ingesta de etanol máxima de mujeres <20 gr/día y hombres <40 gr/día). El espectro de patologías que incluye la EHGNA son la esteatosis hepática simple, la esteatosis con inflamación (esteatohepatitis o EHNA o NASH), la cirrosis y, finalmente, el carcinoma hepatocelular.

La esteatohepatitis no alcohólica se define por la presencia de hallazgos histológicos similares a los de la hepatitis alcohólica, con o sin cirrosis, en pacientes que no beben en exceso. Algunos casos de cirrosis criptogenética son debidos a NASH. Por tanto, cuando se excluyen las causas conocidas de cirrosis hepática, el NASH tiene una gran importancia como factor etiológico en el grupo de cirrosis que hasta ahora se consideraban criptogenéticas. En algunos casos, el carcinoma hepatocelular (HCC) es la fase final de esta novedosa enfermedad.

                       

 

 

Epidemiología y etiología

Probablemente la EHGNA es el trastorno hepático más frecuente en el mundo. En los países occidentales, la prevalencia en la población general se estima en un 20-30%. En los pacientes obesos, la prevalencia es del 90-95%. La EHGNA ha sido observada en sujetos de todas las edades, incluyendo niños, donde la prevalencia de la esteatosis es menor que en los adultos (10-15%); no obstante, se incrementa en presencia de obesidad (30-80%). Se presenta con frecuencia en el sexo femenino.

La diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad no solo son dos enfermedades en progresivo aumento, sino que son los principales factores asociados con la EHGNA, por lo que hoy en día se considera a esta enfermedad como la expresión hepática del síndrome metabólico, que es una constelación de factores de riesgo asociados a la obesidad abdominal, entre los que se encuentran la resistencia a la insulina (diabetes mellitus tipo 2), la dislipemia y la hipertensión arterial.

 

Factores etiológicos

Primaria

• Obesidad (90-100%)
• Procesos relacionados con el S. metabólico
• Diabetes mellitus tipo 2 (20-70%)

Secundaria

• Trastornos metabólicos adquiridos (pérdida de peso intensa, derivación intestinal quirúrgica, nutrición parenteral…)
• Trastornos metabólicos congénitos (lipodistrofia-lipoatrofia, abetalipoproteinemia)
• Fármacos (maleato de perhexilina, amiodarona, tomoxifeno, metotrexato, espironolactona, entre otros)
• Miscelánea (EII, enf. Celíaca)

 

 

Patogenia

La causa primaria de la obesidad es un desequilibrio energético entre las calorías ingeridas en los alimentos y las catabolizadas a lo largo del día. El superávit de energía bioquímica se almacena en forma de lípidos en tejidos especializados. Las causas del incremento de la obesidad en países desarrollados son sociológicas y se resumen en:

• Cambios      en los hábitos de vida que reducen la energía consumida diariamente
• Cambios      en el hábitos alimentarios que incrementan la energía aportada por la      dieta

 

Concepto de obesidad

El índice de masa corporal (IMC=BMI) es el método más utilizado para definir la obesidad, debido a su simplicidad. Se calcula dividiendo la masa (en Kg) entre el cuadrado de la altura (en m). El punto de corte para definir la obesidad en adultos es un IMC > 30 Kg/m²: se asocia a un incremento en el riesgo de enfermedades hepáticas, cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2. En general se considera:

• Delgado, IMC<25 Kg/m²
• Sobrepeso,      IMC entre 25-30 Kg/m²
• Obesidad,      IMC  >30 Kg/m²
• Obesidad      mórbida, IMC >40 Kg/m²

 

Una pregunta importante sería: ¿cuál es la capacidad del tejido adiposo subcutáneo (insulin sensible) para captar lípidos plasmáticos y almacenar energía?

• Si el tejido es insulín sensible, se produce una acumulación preferencial de      energía en grasa periférica y gluteo/femoral. Es la obesidad ginoide      (tipo pera): la obesidad comienza de cintura hacia abajo, es decir, obesidad      de la parte inferior del cuerpo.      Es estos casos, el perfil metabólico      es normal.  Este tipo se      puede llamar obesidad buena,      porque las complicaciones son menores. Aparece sobre todo en mujeres      obesas premenopáusicas. Se sabe que las complicaciones de la obesidad      dependen más de la distribución de la grasa que del exceso de grasa.
• Por el contrario, si la grasa no es sensible a la acción de la insulina (RI), obesidad      tipo androide (tipo      manzana), produce un depósito preferencial de grasa en las vísceras, originando una      alteración metabólica grave. Es la llamada obesidad mala, se presenta en los pacientes con diabetes y      signos de enfermedad cardiovascular.
• No obstante, la acumulación de grasa en      el tejido subcutáneo no es ilimitada, si se sobrepasa ese límite, esa      expansión, la grasa se acumula en las vísceras: epiplon, hígado, etc. Con      respecto al hepatocito, se puede      afirmar que un depósito preferencial de triglicéridos es beneficioso para      el hepatocito, mientras que el acumulo de ac. grasos libres condiciona los fenómenos de      lipotoxicidad.

 

 

La patogenia exacta de la EHGNA es aún desconocida, pero se acepta que está asociada con la resistencia a la insulina (RI), como lo explica la teoría del  “doble impacto”, no se ha probado de una manera fehaciente.

• La RI se puede calcular por el índice HOMA ≥ 3,8 (3,9 en mujeres y      3,5 en hombres es compatible con RI). El índice HOMA (Homeostasis Model Assessment),      se calcula según la fórmula de Matthews: insulina (uU/ml) x glucosa      (mmol/l) / 22,5.

Teoría del doble impacto

• En el “primer impacto”, se      observa una disminución en la capacidad celular de responder a la acción      de la insulina (RI), asociada a la      obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Definición de RI: disminución de      la acción de la insulina en el metabolismo de la glucosa (hiperinsulinemia      compensatoria). Esta RI origina:
  • Una disminución de la       llegada de la glucosa al músculo       esquelético.

• En el tejido adiposo favorece la lipolísis y la liberación de ácidos grasos libres (AGL) al hígado. La RI en el tejido graso (unida a las dietas hipercalóricas habituales), potencia la activación de la lipasa sensible a hormona (HSL) y la liberación al torrente sanguíneo de ácidos grasos libres.
• Habitualmente, la insulina actúa en el hígado suprimiendo la producción de glucosa. Por el contrario, cuando hay una RI se incrementa la producción de glucosa (aumenta la gluconeogénesis) y se eleva la glucemia. Además en el hígado se aumenta la captación de los AGL, altera el transporte de triglicéridos como VLDL e inhibe su β- oxidación. Estas alteraciones en el metabolismo de las grasas son la base de la aparición de esteatosis hepática.

 

Explicación de la figura. En obesos con EHGNA se liberan ac. grasos de cadena libre de la grasa subcutánea y en menor cantidad de la visceral. Estos AGL=FFA llegan al hígado y tejido musculo-esquelético. En el hígado también se pueden formar AGL mediante lipogénesis de novo (DNL, es una fuente importante). Los AGL se oxidan. La grasa intrahepática puede ser el resultado de un (1) incremento en el hígado de AGL, (2) disminución de la oxidación lipídica y (3), disminución de la secreción de VLDL. Todo lo anterior condiciona la esteatosis hepática. El hígado es la mayor fuente de triglicéridos (VLDL).

• El “segundo      impacto” se produce como consecuencia de la situación de estrés oxidativo en las células      hepáticas. La sobrecarga hepática de ácidos grasos genera radicales      libres de oxígeno en la cadena mitocondrial, tales como el radical      superóxido (O₂‾), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂)      y el radical hidroxilo (OH‾), que actúan sobre los ácidos grasos de las      membranas celulares produciendo la llamada “peroxidación lipídica”. La      consecuencia es la inflamación hepática, que a su vez libera más estrés      oxidativo y culmina en el NASH.

Clínica y diagnóstico

El diagnóstico requiere la biopsia hepática (Gold Estándar) y la exclusión del abuso del alcohol, es conveniente que los familiares confirmen que el paciente no bebe. No obstante, la biopsia se realiza en algunos casos. Además, aumento de transaminasas y S. metabólico. Exclusión de otras enfermedades (virales…).

·         Habitualmente cursa de forma asintomática (50%-75%) y solo destaca una hepatomegalia (50-80%) en la exploración.

·         La forma sintomática (30-40%) es infrecuente, el paciente presenta molestias en hipocondrio derecho (hepatomegalia) y astenia.

 

 

Datos de laboratorio

·         EHGNA. Aproximadamente el 80% de los pacientes tienen las transaminasas normales. Habitualmente, menos de 4 veces el valor normal, en raras ocasiones supera las 10 veces el límite superior de la normalidad. El grado de elevación de transaminasas no se correlaciona con la severidad de la esteatosis o fibrosis. A diferencia de la hepatopatía alcohólica, la relación ALT/AST > 1 está presente en el 85-90% de los casos. También es frecuente la elevación de la GGT y fosfatasa alcalina. La bilirrubina y la albúmina suelen permanecer normales hasta etapas avanzadas de la hepatopatía.

• En los      casos de NASH y cirrosis las alteraciones pueden ser más llamativas.
• La      prueba de FibroTest se ha      validado en la esteatohepatitis (sensibilidad de 33% y especificidad de      94%). Parámetros: bilirrubina total, GGT, α2-macroglobulina, apolipoproteína      A1, haptoglobina y ALT. Por el momento no se está utilizando.

 

Biopsia hepática. Inicialmente aparece la esteatosis hepática, que se demuestra por el acumulo de grasa en los hepatocitos, habitualmente es macrovesicular. El NASH se caracteriza por cambios necroinflamatorios y/o fibrosis con esteatosis; además degeneración balonizante, hialina de Mallory y fibrosis perivenular. En los casos más avanzados evolucionará a la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. La biopsia se reserva para los casos de aumento persistente de transaminasas.

 

                                               

A

                          

C

                          

D

                          

F

                          

E

                          

B

  

 

Figuras. Hepatocitos con esteatosis macrovesicular (A y B) y multivesicular macro/micro (B). Hepatocitos balonizados muy grandes con inclusiones hialinas eosinófilas (C) o verdes (D) correspondientes a hialina de Mallory , las cuales reaccionan frente a Acs anti-p62 (E y F).

 

 

 

 

 

Métodos de imagen

• La ecografía es el método más extendido. En la esteatosis el parénquima hepático es hiperecogénico («hígado brillante«). La sensibilidad varía entre 60% y 94% y la especifidad del 90%. La obesidad y la interposición del gas dificultan la exploración.

 

• La resonancia magnética (RMN) es quizás el mejor método para evaluar la esteatosis. Esta técnica no diferencia el NASH de la esteatosis.

 

• Elastografía de transición (FibroScan®). Es un método no invasivo que evalúa la rigidez hepática de una manera indolora y reproducible. Es bastante precisa para evaluar la fibrosis aumentada y presencia de cirrosis (>F3), y para esteatosis simple (F1). En cambio, la situaciones  intermedias no las discrimina adecuadamente. El FibroScan también es poco fiable en las personas obesas, en presencia de ascitis y con espacios intercostales estrechos, debido a razones técnicas.

 

 

Evolución

Los estudios longitudinales han demostrado que la resolución espontánea es un hecho excepcional. En muchos pacientes se comporta como una enfermedad benigna, sin embargo, puede progresar lentamente a la cirrosis y terminar en un HCC.

 

Tratamiento

No existe un tratamiento adecuado para la EHGNA. Las medidas terapéuticas iniciales son:

Primera línea

·         Cambios nutricionales (reducción de la grasa, restricción calórica)

·         Reducción del peso

·         Abandono del consumo de tabaco y alcohol

·         Aumento de la actividad física

• Control de la glucemia, sobre todo en      los diabéticos

Con estas medidas se reducen la mayoría de los factores de riesgo para desarrollar el síndrome metabólico, por lo que son de gran importancia para reducir el riesgo cardiovascular y la progresión a diabetes tipo 2.

En segunda línea estarían las medidas farmacológicas dirigidas a reducir el peso y la resistencia a la insulina:

• Orlistat, inhibidor reversible de la lipasa      gástrica y pancreática, reduce la absorción de grasa en un 20%. Actúa a      nivel de la luz intestinal bloqueando la lipasa intestinal lo que produce      una malabsorción de las grasas. Efectos adversos: diarrea e hinchazón.
• La      cirugía está reservada      para los obesos mórbidos. La      cirugía bariátrica consiste       básicamente en la reducción de la capacidad gástrica para originar      una saciedad precoz. Una técnica auxiliar es el balón intragástrico que se coloca por endoscopia, se ha usado      como puente a la cirugía. Al retirar el balón desaparece el efecto y el      paciente recupera el apetito.
• Se ha intentado mejorar la RI con metformina; en un metaanálsis se      demostró que mejoraba la histología, pero las guías de tratamiento      actuales no recomiendan su uso. También las tiazolidindionas producen un efecto potenciador de la      insulina: la pioglitazona parece      más segura que la rosiglitazona.      Aunque no se conoce bien su mecanismo, se ha sugerido que disminuyen el      aporte de AGL al hígado, mejoran el acumulo de grasa visceral, en parte      aumentando la grasa subcutánea. En      general, parece que los fármacos que mejorar la RI influyen poco en la      evolución de la EHGNA.
• Teóricamente, los antioxidantes      naturales como la vitamina E, pueden disminuir el daño hepático mediado      por radicales libres. Se piensa que pueda tener una acción favorable,      aunque los estudios se centran en la vitamina E asociada a otros fármacos      como atorvastatina o pioglitazona. La dosis de vit. E no se debe aumentar      porque se asociado a aumento de la mortalidad, no pasar 12 mg/ día o 17,88      UI/día.
• Silibinina.      Se ha demostrado que      actúa como un potente agente antioxidante, debido a su importante      capacidad de reducción de la producción de radicales libres. También puede      reducir la fibrosis hepática. En la actualidad hay un fármaco (Legasil®) que mezcla la silibinina      con la vit. E, pero no tiene ensayos clínicos que demuestren su      efectividad. La dosis de vit. E es de 36 mg, que es una dosis alta.

 

Tercera línea. Estarían las medidas farmacológicas específicas destinadas a mejorar cada uno de los componentes del síndrome metabólico (dislipemia, hipertensión -inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina/IECA, diabetes mellitus, estado procoagulante). Finalmente, cuando estén presentes las manifestaciones clínicas de la arteriosclerosis debería instaurarse las medidas terapéuticas adecuadas.

 

Tratamiento de la hepatitis B en 2013. Autor: Javier Salmerón. U. Digestivo. H.U. San Cecilio. Granada

Tratamiento de la hepatitis B en 2013. Javier Salmerón. U. Digestivo. H.U. San Cecilio. Granada

CIBERehd

Tratamiento de la hepatitis B en 2013 (PDF)           La eliminación del VHB supone necesariamente la destrucción de los hepatocitos que lo contienen, siendo la evolución de la enfermedad hacia la curación como consecuencia de la respuesta inmune vigorosa, o bien hacia la cronicidad si la respuesta inmune es inadecuada como sucede en la época perinatal, hemodializados por insuficiencia renal crónica y portadores de VIH. Todo indica que el VHB no es el responsable «per se» de las lesiones hepáticas características de la hepatitis crónica, y es el sistema inmune cuando trata de eliminar el virus el que origina dichas lesiones. Por otra parte, el virus es capaz de desarrollar mutaciones para eludir la presión inmunológica del huésped. La infección del VHB puede pasar por diferentes fases: hepatitis aguda, portador activo o inactivo, hepatitis crónica, cirrosis (CH) o carcinoma hepatocelular (CHC)(figura 1). En los adultos inmunocompetentes la evolución a la cronicidad es del 1%-5%; mientras que en la época perinatal la infección crónica alcanza el 80%-90% (figura 1). La eliminación del AgHBs es poco frecuente y representa la mejor situación posible, siempre que el paciente no haya desarrollado una cirrosis hepática. La posibilidad de negativizar el AgHBs durante la fase de portador inactivo del virus es rara de forma natural y algo más frecuente después del tratamiento. En las formas evolutivas la morbilidad es importante, ya que 5 años después de realizar el diagnóstico la incidencia de desarrollar una CH varía del 8%-20%. En los cirróticos, la posibilidad de terminar en un CHC es del 5% por año. En cambio, en la inmunotolerancia y en los portadores inactivos las posibilidades de desarrollar un CHC es menos frecuente, aunque en la fase de inmunotolerancia las posibilidades del CHC a largo plazo son significativas.

                       

Fase de inmunotolerancia (replicación viral, por el momento no indicación de tratamiento). Con la entrada del virus se produce una intensa replicación viral: AgHBs y AgHBe positivos con alta carga viral (ADN-VHB >10⁹cop/ml). En los adultos esta fase puede durar 4 semanas y presentar posteriormente un cuadro de hepatitis aguda típica o una infección subclínica. En los sujetos inmunodeprimidos o aquellos que adquirieron la infección en edades muy tempranas (transmisión vertical), la función inmunitaria es inmadura y muestran una tolerancia al virus que se puede prolongar durante años (hasta más de 20 años) sin que aparezcan síntomas ni aumento de ALT. Aunque esta situación parece que no comporta riesgo alguno, con el tiempo pueden desarrollar un CHC (figura 2) y es obligatorio su vigilancia. La pérdida de esta inmunotolerancia despierta la correspondiente reacción citotóxica pasando a la fase posterior de inmunoestimulación. El concepto de inmunotolerante se basa en: (1) AgHBe positivo, (2) DNA-VHB muy aumentado (>10⁹cop/ml), (3) ALT normal o casi normal, (4) leve o nula necroinflamación, (5) lenta progresión de la fibrosis, (6) baja seroconversión espontánea de AgHBe y (7) pacientes muy contagiosos. Clásicamente estos pacientes no se han incluido en los ensayos clínicos (EC), porque son resistentes a los antivirales, pero hay dos motivos para su tratamiento: son muy infecciosos y a largo plazo pueden desarrollar un CHC. Recientemente, con el tenofovir que es un fármaco más activo, se ha finalizado un ensayo clínico con resultados esperanzadores (EASL 2013)[1](figura 2).

 

Portador inactivo, fase final de integración viral  (no indicación de tratamiento).  Si la respuesta inmune es efectiva, puede cesar la replicación del VHB y se produce la integración del ADN viral en el genoma del hepatocito (DNAccc: circular, covalente y cerrado), lo que únicamente permite la producción de HBsAg, que se acumula en gran cantidad en el citoplasma celular, confiriendo su característico aspecto a los «hepatocitos esmerilados». El AgHBs sérico, por lo tanto, se mantiene positivo, mientras desaparecen los marcadores de replicación (AgHBe y ADN-VHB<2.000 UI/ml o negativo) y hay seroconversión a anti-HBe, es decir, el portador inactivo aparece después de la seroconversión (figura 1). En esta fase las lesiones hepáticas desaparecen y la histología puede ser normal o presentar las secuelas de la fase de eliminación que suelen consistir en la presencia de fibrosis inactiva, la cual puede llegar a delimitar nódulos (cirrosis inactiva). La negatización del AgHBs sucede espontáneamente solo en el 0,5%-3% por año. Con el tratamiento antiviral la pérdida del AgHBs a los 2 años es de 3% a 5%. No solo hay que esperar la desaparición del AgHBs sino también la seroconversión a anti-HBs, en estos casos no hay replicación viral y el hígado está prácticamente normal. No obstante, de manera espontánea o con el tratamiento no se consigue la erradicación completa del VHB, ya que no se elimina el cccDNA de los hepatocitos. En la fase AgHBs negativo el DNA-VHB se puede detectar en el hígado, aunque sea negativo en suero (infección oculta). Estos pacientes presenta anti-HBc IgG en el suero con o sin anti-HBs y tienen un elevado riesgo de reactivación con los inmunosupresores.

Fase de Inmnorreactividad: Hepatitis crónica AgHBe positivo o negativo. Esta es la situación intermedia entre los inmunotolerantes y el portador inactivo. Son los pacientes que tienen una clara indicación de tratamiento. El objetivo ideal del tratamiento es erradicar la infección, en la práctica clínica suprimir la replicación viral hasta niveles no detectables. Pequeños aumento de la viremia (viremia residual) favorece que en un futuro el virus se reactive. Es muy importante que el DNA-VHB sea indetectable, aunque no se consiga eliminar el AgHBs, ya que se ha relacionado claramente la desaparición del DNA con una disminución del riesgo para desarrollar una cirrosis hepática o un carcinoma hepatocelular (figura 3).

Objetivos del tratamiento. En los pacientes AgHBe positivo es deseable que aparezca la seroconversión a anti-HBe junto con DNA-VHB negativo. Como es lógico, en los AgHBe negativos solo es necesario que el DNA-VHB sea negativo. La eliminación del AgHBs es muy deseable pero improbable. Es muy importante que el DNA-VHB sea indetectable, aunque no se consiga eliminar el AgHBs, ya que se ha relacionado claramente la desaparición del DNA con una disminución del riesgo para desarrollar una cirrosis hepática o un carcinoma hepatocelular (figura 3). No obstante, hay que tener en cuenta que la infección por el VHB no puede ser erradicada por la persistencia de ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc) en el núcleo de los hepatocitos. Esto explica las reactivaciones que se pueden originar especialmente con el tratamiento inmunosupresor.

 

Aunque la preocupación del clínico es negativizar el DNA-VHB, el objetivo primario del tratamiento del VHB es prevenir el desarrollo de la cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular, es decir, cambiar la historia natural de la enfermedad y mejorar la supervivencia. En la actualidad, se sabe que si se consigue negativizar el virus la historia natural cambia. Ya en el 2004 Liaw et al (N Engl J Med 2004; 351: 1521-31) demostraron que el tratamiento con lamivudina, que es menos activo que los antivirales de última generación, disminuía las posibilidades de progresión de la enfermedad. Recientemente, se ha demostrado que el tratamiento con tenofovir durante 5 años consigue mejorar claramente la fibrosis hepática y lo que es más importante, en un 74% (n=71) de los pacientes se consiguió revertir la cirrosis hepática (figura 4) [2]. También el Entecavir (AASLD, 2012) disminuye la incidencia del CHC en un estudio a largo plazo comparado con un grupo control (figura 4)[3]. Todo esto demuestra que el tratamiento antiviral a largo plazo consigue cambiar la historia natural de la enfermedad que es el objetivo primario.

 

Evolución hepatitis crónica VHB. El seguimiento de los pacientes AgHBe positivo permite asistir a episodios de seroconversión abortiva, con fases de fuerte alteración enzimática seguidos de un nuevo descenso sin que alcancen la seroconversión. Esta situación puede durar años o no finalizar en ningún momento, lo que conduce a la progresión de las lesiones histológicas que pueden llegar a la cirrosis hepática. En este periodo se puede observar el fenómeno de seroconversión (pérdida de AgHBe y presencia de anti-HBe). Para algunos pacientes esto supone la eliminación de la replicación viral y pasar a la fase de Portador Inactivo, pero para otros la mutación precore originará una hepatitis crónica anti-HBe positivo o AgHBe negativo, que es la más frecuente en España (80%) y en toda el área mediterránea. La tasa de seroconversión espontánea es diferente según las regiones geográficas y en España oscila entre el 10%.25% anual. La fase de seroconversión puede cursar con elevación de transaminasas similar a la que presenta la hepatitis aguda, aumento de bilirrubina y aparición de sintomatología clínica.

Indicaciones urgentes de tratamiento (tabla 1). Nunca se deben olvidar, son tratadas con NUCs (tenofovir o entecavir). Entre estas indicaciones destaca la cirrosis hepática con cualquier valor de ADN-VHB y aunque las transaminasas sean normales. La hepatitis aguda B dada su buena evolución no es necesario tratarla como ocurre en la mayoría de los casos, sin embargo, si la evolución es grave o fulminante es indicación de tratamiento antiviral.

Un aspecto muy importante es la prevención de las reactivaciones en pacientes con una infección crónica VHB sometidos a inmunosupresión, se calcula que el 20%-50% de estos pacientes se pueden reactivar. Es obligado la prevención de las reactivaciones en pacientes AgHBs positivo con DNA-VHB positivo pero también negativo que son sometidos a tratamiento inmunosupresor, especialmente el rituximab, monoclonales como el anti-TNF, corticosteroides y quimioembolización intraarterial en pacientes con carcinoma hepatocelular y VHB. También se incluyen a los pacientes en tratamiento con citostáticos que reciben corticoides de una forma habitual o trasplantados de médula ósea u órganos sólidos. Recientemente, cada vez se indica más en pacientes anti-HBc positivo a pesar de que el AgHBs es negativo, sobre todo si la inmunosupresión es profunda como el rituximab o el trasplante de órganos sólidos o de médula; si se opta por no tratarlos hay que mantener una vigilancia estricta para detectar cualquier incremento del DNA-VHB. Este es un aspecto olvidado y son muchas las especialidades médicas que están usado este tipo de tratamiento como Ap. Digestivo, Medicina Interna, Reumatología, Oncología,  Hematología y Dermatología, entre otras. Por tanto, hay que sensibilizar a todos los médicos para que soliciten unos marcadores del VHB antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor. El tratamiento para prevenir una posible reactivación, que puede ser muy grave, depende de la duración y si tienen alguna hepatopatía de base, en tratamientos cortos se puede usar la LAM. En cambio, si el tratamiento es prolongado o tienen una hepatopatía leve no tratada previamente se debe usar el ETV o TDV. Si el paciente no tiene una hepatopatía de base se recomienda mantener el tratamiento antiviral hasta 12 meses después de suspender el inmunosupresor. Por último, en los pacientes con todos los marcadores negativos se recomienda la vacunación simultáneamente con los inmunosupresores.

 

Tratamiento de la hepatitis crónica AgHBe positivo y negativo (figura 5). En estos casos no hay una indicación urgente de tratamiento, se puede esperar durante un tiempo prudencial y tener varios controles del DNA-VHB y transaminasas para valorar mejor a los pacientes. Por tanto, la decisión del tratamiento se basa en la carga viral, la ALT y si es necesario la biopsia hepática. En caso de DNA-VHB >2.000 UI se puede iniciar el tratamiento dependiendo de la ALT y en su caso la biopsia hepática. Se puede pasar directamente al tratamiento sin necesidad de biopsia hepática si la ALT es superior a 2 veces el límite superior de la normalidad. Entre 1-2 veces el límite superior de la normalidad dependerá de la biopsia hepática: se tratarán los que presenten una actividad inflamatoria y una fibrosis significativa (Metavir: ≥actividad 2/fibrosis 2). En general los pacientes con ALT normal no son tratados, como los portadores inactivos y los inmunotolerantes, es posible que este último grupo sea tratado en un futuro como lo demuestra el ensayo clínico con tenofovir. Sin embargo, hay que considerar que hay pacientes con una cirrosis hepática y ALT ±normal y DNA-VHB positivo que tienen indicación urgente de tratamiento.

 

Estudio de los pacientes con ALT ± normal y carga viral poco aumentada con fibrosis significativa. Descubrir a estos pacientes que están en la zona gris no es fácil. Para ello, se pueden usar los métodos alternativos de estudio de la fibrosis hepática y sobre todo la elastografía transitoria (ET, Fibroescan, figura 6). La ET ha sido ampliamente estudiada para evaluar la fibrosis hepática, especialmente en el VHC.  La elasticidad guarda relación con la intensidad de la fibrosis hepática, el hígado de los pacientes con fibrosis avanzada o con cirrosis es más rígido que los pacientes con fibrosis leve o ausente. La ET Se puede repetir las veces que sea necesario y seguir la evolución del paciente. Está validada para el VHC y menos para el VHB, no obstante, se usa en las dos situaciones. A pesar de que tiene una alta sensibilidad y especificidad para detectar la cirrosis hepática, no ha conseguido desplazar por completo a la biopsia hepática, aunque cada vez se usa menos. Con respecto al VHB, no se conoce el cut off más adecuado para definir los diferentes grados de fibrosis hepática[4]. El valor normal de la ET se calcula alrededor de 5.5 kPa. En portadores inactivos del VHB se ha medido la ET con una media de 5.0 kPa, estos datos son parecidos a los sujetos normales (5.5 kPa). Aunque no hay un consenso general los pacientes con una ET aumentada (>9.5 kPa), sobre todo si coincide con un método alternativo de  la fibrosis como es el índice de Forns se deberían seleccionar para biopsia hepática y si se confirma una fibrosis hepática avanzada indicar el tratamiento antiviral (figura 7).

Fármacos. Se han aprobado 6 fármacos: lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir, tenofovir e interferón pegilado (IFN-Peg). Los tres últimos son los más activos y se han considerado como fármacos de primera línea según la guía europea (2012) y la norteamericana (2009) y española (2012, AEEH[5]). Los análogos (NUCs) se dividen en nucleótidos y nucleósidos: se administran por vía oral (un comprimido al día), esto mejora la adherencia y también la dosis de los NUCs se debe de reducir de acuerdo con el aclaramiento de creatinina.

 

Interferón pegilado (IFN-Peg α2a, 180 μg/semana; IFN-Peg α2b, 80-120 μg/semana). El IFN-Peg está considerado como un fármaco de primera línea en el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Se piensa que solo una completa y vigorosa respuesta inmune consiguen la eliminación del virus. Esto significa que la respuesta virológica mantenida requiere una inducción de la respuesta inmune del huésped, la cual se podría conseguir con un tratamiento inmunomodulador como el IFN-Peg. Su mayor ventaja es que se trata de un tratamiento finito, pero la mayor desventaja son sus efectos adversos y las reactivaciones virales cuando se suspende el tratamiento, especialmente en los AgHBe-vo: 20% de los AgHBe+vo y 50% en AgHBe-vo. El IFN-Peg es poco útil en pacientes con una carga viral muy alta y ALT poco aumentada y los pacientes inmunotolerantes; por otro lado, no se debe usar en trasplantados ni en la cirrosis descompensada.

 

 

 

 

Análogos de los núcleos(t)idos.

1. L-nucleósidos como lamivudina (LAM, 100 mg/día) y telbivudina (TBV, 600 mg/día), tienen una estructura similar y también un patrón de resistencias parecido, como es lógico hay que tener en cuenta las resistencias cruzadas. Estos fármacos prácticamente no se usan, ya que la barrera genética a la resistencia del VHB es baja (con una sola mutación aparece la resistencia). La emtricitabina pertenece a este grupo, pero solo se administra asociada al tenofovir (TDF) y se denomina Truvada.
2. Grupo ciclopentano, asociado a los nucleósidos. El entecavir (ETV, 05 mg/día) pertenece a este grupo. Tiene una alta barrera genética, lo que significa que el virus tiene que acumular varias mutaciones para que se origine la recidiva viral (breakthrough). Gran utilidad actual.
3. Análogos de los nucleótidos (fosfonatos acíclicos). Son el adefovir (ADV, 10 mg/día, no se usa) y el tenofovir (TDF, 245 mg/día). Tienen una estructura similar. El TDF es mucho más efectivo, ya que la dosis administrada es 30 veces superior a la del adefovir. La barrera genética para la resistencia del VHB es alta con el TDF e intermedia o baja con el ADV.

 

Elección del fármaco. El fármaco ideal es el que tiene una potente acción antiviral, mínimas resistencias, mínimos efectos adversos, previene las complicaciones y tiene un precio razonable. De una manera general se podría afirmar que cualquier fármaco está indicado en los pacientes con hepatitis B crónica, excepto en la cirrosis compensada o descompensada que se usan los NUCs (tabla 2). Por otro lado, hay una tendencia a indicar el IFN-Peg en los pacientes AgHBe+vo, sobre todo si son genotipo A y tienen factores predictivos favorables al IFN-peg, en el resto se indican los NUCs. Los fármacos que se han considerado de primera línea por su efectividad y la baja tasa de resistencias son el IFN-Peg, el entecavir y el tenofovir. También es necesario considerar el precio, el coste al año es: TDF (Viread® 30 comprimidos de 245 mg) 3331€, ETV (Baraclude® 30 comprimidos de 0.5 mg) 4564 €, la farmacia de algunos hospitales está fraccionando los comprimidos de 1 mg, en este caso el precio del ETV sería 2321 € al año; por último, el precio del IFN-peg α-2a (180 mcg, 48 semanas) es de 4816 €. Aunque el IFN-Peg es el más caro, hay que tener en cuenta que es un tratamiento finito, mientras que en el resto es indefinido y no se considera el precio de los siguientes años.

 

Tabla 2. Diferencias entre el interferón-pegilado y los análogos de los núcleos(t)idos

	Interferón pegilado	Núcleos(t)idos
Vía administración	Subcutánea	Oral
Tolerancia	Mala	Excelente
Duración tratamiento	48 semanas	Indefinida >80%
Supresión máxima DNA log10	4.5	6.9
Genotipo	A (AgHBe +vo)	Cualquier genotipo
Efectividad si DNA>109UI/ml	+	+++
Seroconversión AgHBe 1 año	~30%	~20%
Perdida de AgHBs 1 año	3%-4%	0%-3% (2 años: 3-5%)
Resistencias	Nula	ETV muy escasa, TDF nula
CH compensada	No recomendable	Retrasa descompensación
CH descompensada	Contraindicado	Puede salvar la vida

 

Tratamiento de los pacientes AgHBe positivo. La seroconversión a anti-HBe durante el primer año es más frecuente con el IFN-Peg (tabla 3). Sin embargo, los NUCs presentan una tasa de seroconversión que aumenta progresivamente con el tiempo de administración, llegando ~50% a los 4 ó 5 años. Otro aspecto llamativo es que la tasa de seroconversión es parecida entre los diferentes NUCs y no hay diferencias llamativas entre ellos. Esto contrasta con la tasa de DNA-VHB negativo según la duración del tratamiento (tabla 3): los análogos más potentes como el ETV y el TDF mantienen tasas de DNA-VHB-vo que son superiores a las obtenidas con el IFN-Peg. Aunque no se consiga la seroconversión es básico que se mantenga la carga viral negativa, ya que es muy beneficioso para evitar el desarrollo de CH y CHC. En los pacientes AgHBe+vo el IFN-Peg se indica prioritariamente en los que tienen una respuesta favorable a este fármaco (pacientes jóvenes, genotipo A y carga viral baja); en cambio, se usan los NUCs en el resto de los AgHBe +vo y en todos los AgHBe -vo. En cualquier caso, hay que conocer las preferencias de los enfermos, los efectos adversos del IFN-Peg son importantes y esto disminuye la motivación. Otro aspecto a tener en consideración es que los NUCs se administran a largo plazo y es difícil retirarlos, pero tienen la ventaja de que consiguen negativizar la carga viral con el tiempo en una mayor proporción de pacientes. En teoría, en los AgHBe +vo, los NUCs se pueden suspender después del periodo de consolidación, es decir, 12 meses después de la seroconversión a anti-HBe, aunque esto hay que realizarlo bajo vigilancia, pues hay una cierta tendencia a la reactivación viral después de suspender el fármaco; la persistencia de la seroconversión se ha descrito en el 40-80% de los pacientes.

 

Tabla 3. Efectividad del IFN pegilado y los NUCs en la H. crónica AgHBe positivo. Resultados 6 meses después del IFN-peg (48-52 semanas de tratamiento) y después de 12 meses de NUCs (48-52 semanas) (J Hepatol 2012;57:167-185)

AgHBe +vo (tratamiento 1 año)	IFN-peg	Entecavir	Tenofovir
Seroconversión   anti-HBe	30%	21%	21%
DNA-VHB   <60-80 UI/ml	14%	67%	76%
ALT normal	41%	68%	68%
AgHBs negativo	3%	2%	3%

 

Tratamiento de la hepatitis crónica AgHBe negativo. Quizás en este grupo sea más fácil elegir el fármaco más beneficioso. La efectividad del IFN-Peg disminuye con el tiempo, ya que este fármaco se suspende al año. Por otro lado, los análogos dependiendo de su tasa de resistencia mantiene la carga viral negativa. Así la LAM y los fármacos con baja barrera genética para las resistencias al VHB pierden efectividad con el tiempo. En cambio, los que tienen una alta barrera genética para las resistencias del VHB, como el ETV y TDV, mantienen la tasa de negativización del DNA-VHB alrededor del 90% a larga plazo. En consecuencia, son estos fármacos los que tienen preferencia. El tratamiento tiene que ser indefinido, lo normal es que se reactive la enfermedad al suspender los NUCs, solo en los pacientes que negativizan el AgHBs se puede suspender los NUCs.

 

Tratamiento a largo plazo con NUCs. En la actualidad hay datos a 5 y a 6 años que indican como los fármacos orales (ETV y TDV) aumentan la tasa de respuesta virológica con el tiempo. Como ejemplo, están los datos de Tenofovir a 6 años en pacientes AgHBe positivo y negativo (AASLD 2012. tabla 5).

Rebote virológico y aparición de resistencias. Se considera rebote virológico al aumento del nivel de ADN-VHB superior a 1 log₁₀ U/ml con respecto al valor más bajo obtenido o un nivel detectable tras ser indetectable confirmado en 2 determinaciones consecutivas. En estos casos se puede estudiar una resistencia viral al tratamiento con los NUCs. No obstante, esta posibilidad es muy rara con los nuevos fármacos que tienen una alta barrera genética: no descrita con el tenofovir y 1.2% a los 5 años con el entecavir. Por tanto, en estos casos lo más importante es hacer un interrogatorio detallado que debe incluir la posibilidad de fármacos hepatotóxicos, ingesta de alcohol y como posibilidad más importante la mala adherencia al tratamiento antiviral. En resumen, antes de investigar una posible resistencia hay que hacer una historia clínica detallada. En caso de resistencia al entecavir se debe asociar tenofovir, aunque hay autores que defienden el cambio a tenofovir. En las resistencias a múltiples fármacos mejor es administrar tenofovir y entecavir conjuntamente.

 

Tabla 4. Efectividad del IFN pegilado y los NUCs en la H. crónica AgHBe negativo.  Resultados 6 meses después del IFN-peg (48 semanas de tratamiento) y después de 12 meses de NUCs (48-52 semanas) (J Hepatol 2012;57:167-185):

AgHBe negativo (tratamiento 1 año)	IFN-peg	Entecavir	Tenofovir
DNA-VHB   <60-80 UI/ml	19%	90%	93%
ALT normal	59%	78%	76%
AgHBs negativo	4%	0%	0%

 

 

 

Tratamiento de las gestantes. Aunque en la mujer gestante existe cierto grado de inmunotolerancia, el curso clínico de la infección crónica por el VHB no cambia durante el embarazo. No obstante, hay que evitar las reactivaciones de la enfermedad, porque pueden ser peligrosas para la madre e incluso para el hijo.

Seguridad de los fármacos antivirales en la gestante VHB. Es sabido que los NUCs son fármacos muy seguros y con pocos efectos adversos. La seguridad del tratamiento antiviral durante la gestación y la lactancia materna no está bien definida y es difícil hacer unas recomendaciones claras. En cualquier caso el IFN-Peg está contraindicado durante la gestación por su efecto anti-proliferativo y solo se pueden administrar los NUCs, pero en casos muy concretos. La FDA considera a la LAM, el ADV y el ETV como categoría C, y la TBV y el TDV como categoría B, es decir, siempre que sea necesario se debería elegir el fármaco más seguro, los de categoría B (tenofovir o telbivudina).

Problemática e indicaciones del tratamiento antiviral en las gestantes con infección crónica por el VHB. Las situaciones que se pueden presentar son muy diversas y la respuesta terapéutica tiene también que ser diferente. Sin embargo, hay un factor determinante a la hora de tomar una decisión y es la evolución de la hepatopatía. Si la hepatopatía es leve y compensada, como ocurre en la mayoría de los casos, se puede optar por suspender o no comenzar el tratamiento. En cambio, si la hepatopatía está evolucionada o descompensada, el tratamiento es obligatorio. No obstante, se sabe que las posibilidades de embarazo disminuyen drásticamente conforme la hepatopatía está más evolucionada: es raro que pueda ocurrir una gestación en pacientes con cirrosis hepática, sobre todo si está descompensada. Los supuestos son los siguientes:

1. Mujer joven que está      infectada por el VHB y no está recibiendo tratamiento y desea tener un      hijo, lo más recomendable sería estudiar la hepatopatía y si no está      avanzada el mejor consejo es que intente tener ese hijo deseado y,      posteriormente, si tiene indicación de tratamiento se iniciaría después      del parto. En caso de hepatopatía avanzada iniciar el tratamiento.
2. Mujer que está recibiendo      tratamiento para la infección por el VHB y desea quedarse embarazada.      Primero hay que conocer la respuesta a ese tratamiento: si se presume que      está próximo a la seroconversión en las AgHBe positivo o si está      negativizando el virus en las AgHBe negativo, se recomendaría esperar un      poco hasta conseguir los objetivos del tratamiento. Pero es sabido, que en      muchos casos el tratamiento con NUCs es indefinido y, más tarde o      temprano, será necesario plantear la retirada del fármaco para posibilitar      el embarazo. De momento, hasta que no se esté seguro de que estos fármacos      se pueden administrar durante el embarazo no es recomendable su uso,      excepto si la hepatopatía está muy evolucionada y se teme una      descompensación al suspender el tratamiento. En cualquier caso, la      decisión del tratamiento hay que explicarla y consensuarla con la paciente      para tomar una decisión conjunta.
3. Mujer que se queda      embarazada estando en tratamiento antiviral. Es muy parecido al anterior, solo      que ahora la decisión es inmediata. Lo lógico es retirar la medicación en      caso de hepatopatía compensada y seguir con el tratamiento si es avanzada.

Necesidad del tratamiento antiviral para disminuir la transmisión vertical del VHB. En todas las gestantes se debe determinar el AgHBs y a sus hijos hacer una inmunoprofilaxis con gammaglobulina específica y vacuna dentro de las primeras 24 horas. Los resultados son muy buenos y se consigue que el 90-95% de los neonatos desarrollen anti-HBs, que indican que la profilaxis ha sido muy efectiva y están protegidos de cualquier tipo de infección VHB. Sin embargo, se sabe que la inmunoprofilaxis correcta reduce el riesgo de transmisión vertical pero no lo elimina. En un estudio reciente, en población asiática AgHBe positivo, se observó que las posibilidades de transmisión vertical en niños con profilaxis correcta aumentaba progresivamente según la carga viral en las madres: así si era de 7, 8 y 9 log10 copies/ml las posibilidades de transmisión vertical fueron 6.6%, 14.6% y 27.7%, respectivamente[6]. Esto demuestra que si la gestantes tiene una alta carga viral (> 8 log10 copias/mL o ~ 7.3 log10 IU/mL), sobre todo en las inmunotolerantes, hay que tratarla en el tercer trimestre de gestación (tenofovir) para evitar completamente el riesgo de transmisión vertical.
Exacerbación de la enfermedad después del parto. Durante la gestación se produce un estado de inmunotolerancia que desaparece después del parto, esto conlleva a una inmunorreactividad que puede conducir a una exacerbación de la enfermedad, como se ha descrito en las hepatitis autoinmune. Lo que sugiere que si iniciamos un tratamiento durante la gestación habría que continuarlo después del parto y sería mejor elegir el fármaco con mayor actividad antiviral, menos resistencias y que se puede usar en el embarazo, como el tenofovir.

 

Futuro del tratamiento de la infección crónica del VHB. Se ha intentado un tratamiento combinado asociando dos NUCs o incluso un NUC con IFN-Peg, pero no se ha obtenido un beneficio adicional al tratamiento con un sólo fármaco. Por otro lado, es claro que todavía no se ha conseguido eliminar por completo la infección erradicando el DNAccc y solo se ha conseguido actuar sobre la progresión de la enfermedad al suprimir la replicación viral. Esto significa que todavía no se puede aceptar el tratamiento actual como definitivo, a pesar de los avances demostrados en los ensayos clínicos y estudios posteriores. Parece claro que es necesario un tratamiento inmunomodulador potente junto con el tratamiento antiviral, por desgracia el IFN-Peg no cumple completamente este objetivo y tampoco hay un fármaco alternativo que pueda ser útil en el tratamiento del VHB. Se sabe, que los NUCs suprimen la replicación del VHB actuando como inhibidores de la polimerasa viral; en cambio, el IFN-Peg por su efecto inmunomodulador y antiviral directo puede suprimir la transcripción del DNAccc y disminuir la producción de antígenos virales. La diana de los NUCs no es el DNAccc, sino que restauran la función de los CD8 e inhiben el RNAs pregenómico (figura  8), de ahí su efecto poco intenso sobre la secreción de antígenos virales (AgHBs y AgHBe). En cambio, la reducción del AgHBs es mayor con el IFN-Peg, que restaura la función de las células NK con poca acción sobre los CD8 e inhibe el RNAs pregenómico y subgenómico (figura 8). Esto significa que los NUCs y el IFN-Peg no solo tienen diferente acción sino que se completan restaurando mejor la inmunidad innata y adaptativa, tan importante para la eliminación del VHB. La asociación de los NUCs potentes con el IFN-Peg ha sido mal estudiada. En estos momentos se podría especular si la administración secuencial, primero de los NUCs, que originaría una inhibición de la replicación viral, y después el IFN-Peg para disminuir la producción de antígenos virales y restaurar la función de las células NK conseguirían mejores resultados que los obtenidos hasta este momento[7] (figura 8).

 

 

 

BIBLIOGRAFÍA

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[1] Chan HL, Chan CK, Hui AJ, et al. Tenofovir DF (TDF) compared to emtricitabine (FTC)/TDF in HBeAg-positive, chronic hepatitis B (CHB) virus-infected patients in the immune tolerant (IT) phase. Program and abstracts of the 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 24-28, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 101.

[2] P. Marcellin, E Gane, M Buti. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013; 301: 468-75.

[3] Hosaka T, et al. AASLD 2012, Boston, MA. Poster 357. Available at: http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22901/tetsuya.hosaka.

Long-term.entecavir.treatment.reduces.hepatocellular.carcinoma.html?history_id=61579 [Accessed November 2012].

[4] Fraquelli M, Branchi F. The role of transient elastography in patients with hepatitis B viral disease. Digestive and Liver Disease 43S (2011) S25–S31

[5]  Buti M, García-Samaniego J, Prieto M, Rodríguez M, Sánchez-Tapias JM, Suárez E, Esteban R. Documento de consenso de la AEEH sobre el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B (2012). Gastroenterol Hepatol. 2012; 35(7): 512-528.

[6] Wan-Hsin Wen, Mei-Hwei Chang, Lu-Lu Zha, et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis B virus infection: Significance of maternal viral load and strategies for intervention. J Hepatol 2013; 59: 24–30

[7] Thimme R, Dandri M. Dissecting the divergent effects of interferon-alpha on immune cells: Time to rethink combination therapy in chronic hepatitis B? J Hepatol 2013; 58: 205–209

Comunicación presentada en The 64 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases

Synergistic cytotoxicity of Temozolomide and ABT-888 in dual-drug targeted Polymeric Nanoparticles

AUTHORS/INSTITUTIONS: J. Munoz-Gamez, L. Sanjuan, R. Quiles, J. Lopez-Viota, J. León, A. Carazo, J. Casado, E. Pavón-Castillero, A. Martín, Unidad de Apoyo a la Investigación, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Granada, SPAIN; R. Quiles, J. León, A. Ruiz-Extremera, J. Salmeron, Centro de Investigación Biomedica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas, CIBERehd, Granada, Granada, SPAIN; L. Sanjuan, A. Martín, J. Salmeron, Departamento de Medicina, Universidad de Granada, Granada, Granada, SPAIN; A. Barrientos, Unidad Clínica de Aparato Digestivo, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Granada, SPAIN; A. Ruiz-Extremera, Unidad de Pediatría, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Granada, SPAIN

ABSTRACT: Background and aims: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third most common cause of death from cancer worldwide and its incidence has been increasing in recent years. Because current therapies are rarely able to achieve complete tumor ablation, it is necessary to study any new therapeutic strategy that arises. Accordingly, we propose a new and interesting strategy for HCC treatment, namely the use of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP-1) inhibitors (ABT-888) together with temozolomide (TMZ, a DNA-damaging agent) incorporated into magnetic nanoparticles (MNPs).

Method: Magnetic Fe/Fe3O4 cores were synthetized using thermal decomposition methods, and a final layer of silica was incorporated to coat the composite MNPs. The simultaneous adsorption of TMZ and ABT888 PARP-1 inhibitor was monitored by electrophoretic mobility measurements. In vitro tests were performed with HepG2, Hep3B and PLC-PRF-5 tumoral cell lines and with WRL-68 non-tumoral cells.

Results: The MNPs were loaded simultaneously with TMZ and different concentrations of ABT888, had a final size of 16 ± 4 nm. A high degree of stability in culture medium was achieved and 50% of both drugs had been released about 10-15 hours after their dissolution in the culture medium. Laser confocal microscopy images showed that the MNPs had entered the liver tumor cells and that both drugs were released into the cells. The DNA damage induced by TMZ triggered PARP-1 activation, but this stimulus was reduced in the presence of ABT-888 coated NPs, inducing the following effects: G2/M cell cycle arrest (67% for MNPs/TMZ/ABT-888 vs. 24% in the control group, P>0.05), accumulation of DNA damage (P0.01) and apoptotic cell death (free drugs 34.5% vs. MNP-coated drugs 53.5%, P=0.001).

Conclusions: TMZ and ABT888 can be incorporated simultaneously into MNPs and thus released to an extended degree and gradually, over time. The nanocarriers were able to enter the tumor cells and release both drugs inside them. The apoptotic effect thus induced was greater than that produced by non-vehiculized drugs.

Comunicación presentada en The 64 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases

Study of the influence of HLA genetic factors on the vertical transmission and chronification of hepatitis C virus

Angeles Ruiz-Extremera 1,2,3, Esther-J. Pavón-Castillero4, Mónica Florido4, Paloma Muñoz-de-Rueda2,4, JoseAntonio Muñoz-Gámez4, Jorge Casado4, Angel Carazo4, Rosa Quiles2,4, Laura Sanjuan5, Sergio Jiménez-Ruiz5, Pepi León2,4, Javier Salmerón2,4,5

1 Pediatric Unit, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Spain  2 CIBER Enfermedades Hepáticas y Digestivas, CIBERehd, Instituto de Salud Carlos III, Spain  3 Pediatric Department, Granada University, Granada, Spain  4 Clinical Management Unit of Digestive Diseases, UNAI, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Spain  5 Medicine Department, Granada University, Granada, Spain

BACKGROUND:

Vertical transmission (VT) is considered the main route of hepatitis C virus (HCV) infection in children but the risk factors in this respect have yet to be fully identified, except maternal HIV co-infection. The aim of this study is to analyze the role of human leukocyte antigen (HLA) genetic factors in HCV-VT.

PATIENTS AND METHODS:

Between September 1991 and December 2009, 123 HCV-RNA positive (HIV negative) mothers were recruited, with their 130 children. The following risk factors for HCV were analyzed: HCV viral load, viral genotype, IL28B polymorphism (single nucleotide polymorphism rs12979860), delivery mode, ALT levels and breast-feeding. The infants were tested for HCV-RNA at birth, at 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18 and 24 months, and then annually at 3, 4, 5 and 6 years. VT was defined as children who presented HCV-RNA positive for at least two subsequent blood samples. Chronic or persistent infection was defined as children with HCV-RNA positive at the end of the study. The frequencies of HLA class I alleles (A, B and Cw) and of HLA class II alleles (DRB1, DQA1, DQB1, DPA1 and DPB1) were analyzed.

RESULTS:

Of the 123 mothers (and 130 children) included in the study, VT occurred in 24 cases. Of these, 8 children suffered chronic infection and in 16 the virus was eliminated. VT study: Among the 123 mothers, the alleles related to VT were the presence of B*0702 (P=0.024), Cw*0702 (P=0.050) DQA1*0301 (P=0.011, Pc=0.04) and DPB1*0201 (P=0.046) and the absence of B*3501 (P=0.030) and Cw*0602 (P=0.006, Pc=0.05). Among the 130 children, however, the only allele related to VT was the presence of DPB1*0201 (P=0.038). Chronification of the virus: In this case, the associated alleles of the mothers (n=24) were DQA1*0101 (P=0.028) and

DQB1*0604 (P=0.028), and among the children (n=24) they were B*0801 (P=0.037), DRB1*0301 (P=0.037), DQA1*0501 (P=0.037) and DQB1*0603 (P=0.034). Mother/child allelic concordance was higher among the children with chronic infection than in those with no chronification (67% ± 4.06 vs. 57% ± 1.34, P=0.045).

CONCLUSIONS:

The HLA alleles of the mother are of greater importance than those of the child with respect to HCV-VT. Thus, the presence of the HLA allele, class I Cw*0602 and of the HLA allele, class II DQA1*0301 in the mother is directly related to VT. Moreover, the greater allelic concordance among the children, with respect to their mothers, is associated with the chronification of the virus in these children.

Comunicación presentada en The 64 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases

Study of hepatic leptin and insulin signaling during non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) progression in morbid obesity

 

Introduction

NAFLD is considered the hepatic exponent of metabolic syndrome, in which insulin resistance is the most important factor. Accordingly, hepatic and systemic insulin resistance have been reported in patients with NAFLD. Moreover, many arguments suggest that obese patients with NAFLD also develop hepatic leptin resistance. However, the molecular mechanisms that lead to liver leptin resistance have yet to be described. The main objective of this study is to analyze the relation between NAFLD progression during morbid obesity and the expression level of genes related to hepatic leptin and insulin signaling.

Method

The patient cohort included 87 morbidly obese subjects who underwent bariatric surgery. Liver biopsies were obtained at the moment of surgery. NAFLD was diagnosed by anatomopathological evaluation of liver biopsies using the Kleiner score. Hepatic gene expression level was estimated by measuring mRNA concentration using a methodology based on Real Time PCR (including normalization of mRNA concentration by three housekeeping genes). Seven expression levels were analyzed: long and short leptin receptor isoforms (OB-Rb and OB-Ra), insulin receptor (INS-R), ISR-1, IRS-2 (Insulin Receptor Substrate 1 and 2), SOCS-1 and SOCS-3 (Suppressor of Cytokine Signaling 1 and 3).

Results

The patients were classified into three groups: 10 without NAFLD (group 1); 33 with liver steatosis but without steatohepatitis (group 2, Kleiner score<3) and 44 with probable or confirmed steatohepatitis (group 3, Kleiner score≥3). Comparison of the average gene expression levels in obese patients without NAFLD (group 1) and in those with NAFLD (groups 2 and 3) revealed a non-significant tendency toward a decrease in leptin and insulin receptors, IRS-1 and SOCS-3 (P<0.1), and a non-significant tendency toward an increase in SOCS-1 (P<0.1). Moreover, the patients without NAFLD presented a marked degree of correlation between the expression of leptin and insulin signaling-related genes (above 0.8 in all combinations and a maximum of 0.986 for both leptin receptor isoforms). Interestingly, all these genetic correlation levels decreased or disappeared as NAFLD progressed.

Conclusions

In morbidly obese patients without NAFLD, high levels of correlation between leptin and insulin signaling-related genes suggest that hepatic leptin and insulin signaling pathways share key expression factors. Moreover, the reduction in these correlations as NAFLD progresses suggests that liver endocrine homeostasis is affected by NAFLD development. This study presents new perspectives on the mechanism that gives rise to leptin and insulin hepatic resistance during NAFLD origin and progression.

Comunicación presentada en el congreso The 64 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases

 

Ribavirin priming pegylated-Interferon combination therapy in chronic hepatitis C patients: study of plasma Ribavirin trough concentrations, anaemia, viral kinetic and genetic variability

Paloma Muñoz-de-Rueda, PhD, Alicia Martín-Lagos1, MD,  Rosa Quiles, PhD, Ana Gila, MDPhD, Ana Martín, BS, Esther Pavón, PhD, Elena Ruiz-Escolano, MD, Angeles Ruiz-Extremera, MDPhD, Javier Salmerón, MDPhD.

 1Unidad de Ap. Digestivo y 2Servicio de Pediatría H. U. San Cecilio de Granada and3CIBEREHD, Spain.

 Aim: Ribavirin (RBV) remains essential to chronic hepatitis C (CHC) treatment. We aimed to investigate the influence of RBV priming to steady state before combined pegylated-Interferon/RBV (pegIFN/RBV) treatment on viral kinetics, alanine aminotransferase (ALT) levels, anaemia, RBV trough concentrations (RBV Ctrough), genetic variability within HCV–core, -NS5B and –NS5A (ISDR, PKRbd), and response to antiviral therapy.

Methods: Prospective cohort study. 27 chronic hepatitis C genotype 1 naïve patients received 4 weeks of RBV monotherapy followed by pegIFN-α-2a and RBV for 48 weeks (group A). The results were compared with a control/historical group (group B) of 27 patients undergoing treatment with pegIFN α-2a and RBV for 48 weeks. The study of mutations being done in the majority sequence of core, NS5B and NS5A (ISDR and PKRbd).

Results: No differences in main baseline characteristics were found between the treatment arms. Rapid, early and sustained virological response values were 44%, 89% and 52%, respectively, in group A, and 41%, 89% and 48% in group B, with no statistically significant differences. However, in the 4-week combined treatment, group A patients showed a greater decrease in HCV-RNA (2.3 log10 IU/mL vs 1.2 log10IU/mL; P=0.04), lower levels of Hb (12.48±1.7 g/dL vs 13.6±1.9 g/dL; P=0.039), lower levels of ALT (23.5±1.3 U/L vs 60.11±18 U/L; P<0.001) and higher mean RBV Ctrough (3.28±1.26 mg/L vs 1.76±0.69 mg/L; P=0.001). Did not observe variation, with respect to the baseline, in the number of mutations after RBV monotherapy, nor in the NS5B, ISDR, or PKRbd, however we observe a decrease of silent mutations in core (P=0.04) (Table 1).

Conclusions: A 4-week course of induction therapy, priming with RBV, does not improve SVR rates in HCV genotype 1 naïve infected patients. However, the greater reductions in viral load, Hb and ALT, and higher RBV Ctrough values at week 4 of combined treatment could reflect the greater effectiveness of the treatment. RBV monotherapy does not cause an increase in the number of mutations in the majority sequence of the regions core, NS5B and NS5A (ISDR and PKRbd).